- ダラフェニブの発売により.BRAF遺伝子はEGFR.ALK.ROS-1に続く4番目の転移性NSCLCの臨床使用バイオマーカーとなり.肺がんにおける重要なマイルストーンとなりました。
- BRAF V600E遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者にとって.ダラフェニブとトラメチニブの併用療法は.第一選択治療としてFDAに承認された最初の特異的な治療法です。
ダラフェニブ（Dabrafenib）は.高選択的なBRAF変異キナーゼ阻害剤である。 BRAF V600E遺伝子変異に伴うキナーゼ活性を効果的に阻害し.高濃度では野生型BRAF遺伝子.CRAF遺伝子.その他のキナーゼも阻害することができます。
ダラフェニブの利点は.固形がんにおける希少な変異BRAF V600Eに対して個別化治療を可能にし.これらの変異を有する患者さんの良好な臨床転帰につながることです。
今日は.肺がん治療におけるダラフェニブの効果について見ていきましょう。
肺がんに対するダラフェニブの有効性を初めて実証
2013年11月21日.米国食品医薬品局（FDA）は.化学療法による治療歴のあるBRAF V600E遺伝子変異陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し.ダラフェニブのブレークスルーセラピー（画期的治療法）の地位を付与しました。
これは.化学療法を受けたBRAF V600E変異陽性の転移性NSCLC患者において.ダラフェニブの全効果が45％という第I相臨床試験の結果に大きく基づいています。
その後.さらなる第II相臨床試験により.このような患者さんにおけるダラフェニブの総合有効率は33％.病勢コントロール率は58％.病勢コントロールまでの期間中央値は9.6カ月.無増悪生存期間（PFS）中央値は5.5カ月.全 中央値は5.4であることが判明しました。 生存期間.OS）は12.7ヶ月でした。 BRAF V600E変異NSCLCの患者さんにおいて.改めて優れた有効性が確認されました。
ダラフェニブ＋トラメチニブの併用療法が認められる
単独での使用に加え.2017年6月22日.米国 FDAは.BRAF V600E変異を有する転移性NSCLC患者に対する治療として.ダラフェニブとトラメチニブを正式に承認しました。
同年.米国臨床腫瘍学会（ASCO）のガイドラインでは.前治療歴のあるBRAF V600E変異陽性のNSCLC患者さんにこの併用療法を推奨しています。
米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）のガイドラインでも.転移性非扁平上皮NSCLCではBRAF V600E変異をルーチンに検査し.BRAF V600E変異陽性の場合.ダブラフェニブと併用することを推奨しています。 trametinibは第一選択の治療法として使用することができます。
ダブラフェニブ＋トラメチニブが承認され.主要なガイドラインで満場一致で支持されたのは.第II相臨床試験（NCT01336634号）の結果に起因しています。 本試験では.BRAF V600E遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者において.ダラフェニブ単独での全効果はわずか27％.未治療の進行性NSCLC患者におけるダラフェニブとトラメチニブ併用での全効果は64％.化学療法歴のある患者における全効果は25％.化学療法歴のある患者においては.ダラフェニブ併用では25％.トラメチニブ併用では25％であることが明らかになりました。 有効率は63.2％であった。
本試験では.ダラフェニブ＋トラメチニブでよく見られる副作用として.発熱.倦怠感.悪心.嘔吐.下痢が挙げられました。 ほとんどの副作用は軽度で.治療に関連する死亡例はありませんでした。 ほとんどの副作用は減量によりコントロール可能であり.薬剤に関連する副作用のために治療を中止した患者さんは18％でした。
ダラフェニブの探索的試験
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ダラフェニブに関する研究結果は有望であり.米国では広く臨床使用されていますが.上記の知見は白人集団に基づくものであり.黄色人種集団における有効性と安全性はまだ不明です。
上記のほか.現在.米国臨床試験登録から入手できる肺がんに対するダブラフェニブを主目的とした研究は2件のみですが.心強いことに.これらの研究はいずれも黄色人種集団におけるダブラフェニブとトラメチニブの有効性と安全性に言及しています。