強直性脊椎炎（AS）は.脊椎と仙腸関節の病変を特徴とする全身性の炎症性疾患で.臨床的には炎症性腰痛.こわばり.運動制限が特徴であり.患者によっては末梢関節炎.腱障害.眼症などの関節外症状が現れることもあります。 ASの原因因子はまだ完全に解明されておらず.臨床管理には多くの混乱がありますが.従来の治療手段に加えて.ASの治療に対する新しい戦略も.近年.有望な新しい経験を積んできています。 近年のAS治療の主なホットスポットと進歩について以下にまとめました。
1.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）。
NSAIDは.従来からASの治療に用いられている主要な対症療法薬の一つで.炎症プロセスを抑制し.関節の痛み.腫れ.朝のこわばりを軽減することができます。 一般的に使用される薬剤はインドメタシン.ジクロフェナクなどです。 2005年.WandersAらは.NSAIDの長期継続投与と必要時のみの投与がAS患者の画像パフォーマンスに及ぼす影響を検証する無作為化比較試験を実施した（AS患者215名）。 患者さんは.NSAIDの長期継続投与とNSAIDの必要時投与に無作為に分けられ.2年間観察されました。 本試験の結果.NSAIDレジメンを継続使用することで.毒性作用を強めることなく.画像所見のあるAS患者の進行を遅らせることができ.AS治療におけるNSAIDの役割とメカニズムがさらに検討されるべきであると示唆されました。また.Barkhuizen Aらは.12週間の試験において.AS患者に対するCelecoxib 200 mgおよび400 mgの1日1回投与は.徴候および症状の改善に有効であり.忍容性も良好であることを示しました。
NSAIDsクラスは.長い間.臨床的に検証され.患者さんの臨床症状などを緩和する役割を確認し.治療やQOLの向上に重要な役割を担っています。 COX-2は誘導性酵素であるため.選択的COX-2阻害剤は.抗炎症・鎮痛剤として有効なだけでなく.副作用も少ない。 Dougadosらは.AS患者を対象にCelecoxibの6週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。 Ketoprofen 100mg 1日2回.Celecoxib 100mg 1日2回。 その結果.Celecoxib 200mgの1日投与による抗炎症作用が確認され.AS患者さんの疼痛緩和と可動性に有意な改善が認められました。 しかし.臨床応用の普及と集中化に伴い.COX-2阻害剤による心血管系.腎臓系.アレルギー系の副作用が懸念されるようになっています。
2. 疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）。
現在もAS患者様の治療は.NSAID系薬剤による症状の緩和が基本ですが.NSAID系薬剤でのコントロールが困難な患者様には.第二選択薬のDMARDによる治療と緩和・改善を行うことが可能です。
(1) スルファサラジン SSZ.
SSZは.白血球の運動性を阻害し.タンパク質分解酵素活性を低下させ.インターロイキン-6.インターロイキン-1α.インターロイキン-1β.腫瘍壊死因子などの様々なサイトカインを阻害する。Chen Jは.MEDLINEやその他のリソースにおける試験の比較分析から.患者や医師がSSZは以下のように考えていると結論付けた。 機能.痛み.脊髄運動の柔軟性の改善に関する明確な証拠はなく.初期のASでESRが高値で末梢の関節炎がある患者は.SSZによる治療が有益である可能性があります。 Savastano Mらは.SSZによる治療の結果.両側聴神経の病変により聴力を失ったASの男性患者の症例を報告した。 したがって.SSZによる治療中は.投与量に応じて副作用が増加するため.投与量の個別化に注意する必要があります。
(2) メトトレキサート MTXは.メトトレキサートまたはメトトレキサートとも呼ばれ.ジヒドロ葉酸還元酵素に親和性が高く.競合的に結合して酵素の活性を阻害し.葉酸から補酵素として働く生理活性物質テトラヒドロ葉酸への変換を阻害し.デオキシウリジンからデオキシヌクレオチドへの変換を阻害してDNA合成を阻害する葉酸阻害剤です。 これにより.DNA合成が阻害される。 Gonzalez-Lopez Lらは.活動性AS患者におけるMTXの効果と安全性を.プラセボとの対照試験で評価しました。 彼らは.活動性AS患者を対象に.MTX 7.5mg/週とプラセボの効果を比較する24週間の二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。 著者らは.MTXはAS患者において有効かつ安全であるが.その効果の持続性と長期使用の安全性を長期試験で評価する必要があると結論づけた。C. は.MEDLINE などに掲載されている試験の比較分析から.AS 患者における MTX の有効性はまだ統計的に有意ではなく.AS 患者における MTX の有効性と毒性作用を検証するためには.より質の高い.より大規模で長期の無作為化対照試験が必要であると結論付けました。 MTXは細胞毒性を有するため.一般的な副作用として.吐き気.消化不良.脱毛.骨髄抑制.重症の場合は肝障害や肺病変などがあります。 したがって.長所と短所を比較検討し.毒性のある副作用に注意を払い.肝機能をモニターすることが重要です。 上記の薬剤が有効でない場合は.Erofloxacin.シクロスポリンなど他のDMARD製剤を適宜使用します。
3.生物学的製剤
ASに関する深い研究に伴い.近年.ASの緩和・改善を目的とした新しい生物学的製剤が実施され.現在.その研究が注目されている。 近年.ASの治療法として抗TNF-α療法が国内外で試みられ.より優れた効果が得られています。 現在.ASの治療に臨床的に使用されている主な生物学的製剤には.可溶性TNF-a受容体（Etanercept）と抗TNF-αモノクローナル抗体（Infliximab）が含まれます。
(1).「エタネルセプト」。
Etanerceptは.TNF-α受容体p75の細胞外セグメントとヒトIgG1 Fcセグメントを融合した完全ヒト化二量体融合タンパク質であり.TNF-αと高い親和性で結合し.TNF-αの生物活性を失わせる。 Etanerceptは.関節リウマチ.AS.多関節型若年性関節リウマチおよび乾癬の治療剤として承認されている。 エタネルセプトもまた.ASの治療において広く研究されています。 Gormanが行った試験では.40名の患者さんにEtanercept 25mg（25mg×2回/週）またはプラセボを2群に分けて投与しています。
(i) 本試験に参加した患者は.DMARD（40％）およびホルモン剤（25％）を継続投与された. (ii) 異なる有効性評価パラメータが使用された.など。 投与6ヵ月後.朝のこわばりや夜間の脊髄痛などの主な有効性評価項目は.治療群で有意に改善し.プラセボ群では変化がなかった。 AS患者20名を対象としたInmanRDらによる研究では.Etanerceptを少なくとも24週間投与した後.成人の早期AS患者の徴候と症状に有意な改善が見られました。EtanerceptによるASの治療は.臨床症状およびMRIなどの脊椎や仙腸関節の急性アナログを改善しました。 MaksymowychWPらは.AS患者を対象に.プラセボとエタネルセプトを16週間投与する無作為化比較試験と.従来の治療が無効となった後にインフリキシマブを投与する試験の2群を実施しました。 Maksymowych WPはこれらのデータを分析し.Etanerceptは軟骨破壊をある程度修正し.ASの臨床症状を改善する可能性があるが.これを検証するためにはより大規模で詳細な試験が必要であると結論付けました。 Etanerceptの主な副作用は.輸液反応.遅延性形質転換.感染症リスクの増加.心不全の悪化.ループス様症候群およびリンパ系と骨髄の悪性腫瘍の発生率の増加の可能性などがあります。
(2）.インフリキシマブ。
インフリキシマブは.ヒトの定常領域とマウスの可変領域からなるヒト／マウスIgG1Kアイソタイプ鎖上のキメラ型抗TNF-αモノクローナル抗体で.ヒトTNF-αに特異的に結合し.TNF-βの活性は阻害しない。
インフリキシマブは.活動性の関節リウマチ.クローン病.乾癬性関節炎およびASの治療薬として承認されています。 また.反応性関節炎.未分類の脊椎関節症.成人スティル病.結節性疾患にも有効です。 2000年6月にベルリンで実施された平均罹病期間5年の重症AS患者を対象とした12週間のオープン試験において.Infliximabとして5mg/kgを0.2.6週目に3回点滴静脈内投与しました。 その結果.10名中9名の患者さんにおいて.治療開始4週間後にBathAS Disease Activity Index（BASDAI）が50％以上.平均70％以上の改善を示し.さらに.治療開始4週間後にSF-36 QOL.特にsomatic healthコンポーネントの著しい改善が確認されました。 その後.ベルギー.カナダ.フランス.スペインでASまたはSPAを対象としたInfliximabのオープンスタディが実施され.すべての患者さんで80％という同様の治療効果が得られました。
SchattemanLは.NSAID.SSZ.関節内ホルモン注射にもかかわらず変形性膝関節症を再発したニューヨークのASの診断基準を満たした3名の患者に対し.Infliximab 100mgを関節腔内に注入し.臨床的.生物学的に有意な変化とMRI所見の改善を観察した。 著者らは.難治性単関節炎AS患者におけるインフリキシマブの関節内注射の有効性に関して.非腸管経路に代わる安全かつ有効な方法であると結論付けています。
BraunJらのパイロット研究では.Infliximabを2年間投与した患者さんは.ランダム化比較で従来の治療と比較して画像の進行が遅く.抗TNF療法で重篤な副作用はまれでしたが.結核を含む重篤な感染症が報告されています。 これらは.適切なケアと管理により.ほぼ回避することができます。 AS患者に対する抗TNF療法のメリットはデメリットを上回り.Kobelt GらはカナダにおけるAS患者に対するinfliximabによる長期治療の評価研究において.活動中のAS患者に対するinfliximabによる治療の費用対効果を指摘しています。 BaraliakosXらは.インフリキシマブを持続的に投与されたAS患者において.インフリキシマブに対する反応と投与中止後の再発を分析しました。 方法：Infliximabで3年間治療したAS患者42名を.Infliximab治療中止後1年間定期的に追跡調査し.再発を観察した。 結果：Infliximab治療中止後52週間経過したAS患者において.1名を除いて結核感受性が上昇し.疾患の活動的再発を認めた。 中等度から重度のうっ血性心不全の患者では.インフリキシマブは心不全を悪化させる可能性があります。 一部の患者では.注入中および注入後1～2時間に.頭痛.吐き気.血圧上昇や息切れ.動悸.胸痛.めまい.そう痒症.発熱.発疹.潮紅などのインフリキシマブの注入反応が起こる可能性があります。 これらの反応は通常軽度であり.治療を中断するような輸液を行うことはまれです。 これらの反応は通常.最初の注入で起こり.薬によって容易に制御されます。 また.遅発性反応も起こり得ます。 ASにおける抗TNF療法の予備的な結果は.難治性ASのほとんどの患者さんにおいて.徴候や症状の改善.関節機能の維持.QOLの向上が期待できることを示唆しています。 長期的な有効性や副作用については.症例数を増やし.多施設共同二重盲検プラセボ対照試験を実施することにより.さらに確認する必要があります。 生物学的製剤は高価であるため.適応を厳格に管理し.状態をよく見て.患者の経済状況に応じて薬剤を選択する必要があります。
しかし.抗TNF治療が患者さんの骨化の進行を改善するかどうかについてはまだ議論があり.さらなる研究が必要です。
4.その他の治療法
(1).ストップへの対応（サリドマイド）。
サリドマイドは.単球によるTNF-αとIL-l2の産生を抑制し.ヒトTリンパ球とヘルパーT細胞の反応を相乗的に刺激し.さらに血管新生と接着分子活性を阻害することができます。 臨床観察では.ハンセン病患者の血清TNF-α濃度を5O%〜80%低下させることができる。
Huang Fengらは.レスポンス・ストップが強直性脊椎炎（AS）に対して潜在的な治療効果があるかどうかを検証し.その作用機序を遺伝子レベルで検討するために.1年間にわたるオープン試験を実施しました。 有効性の主要指標として7つの臨床指標（BASDAI.BASFI.全身痛と脊髄痛のLikertスケール.朝のこわばりまでの時間.患者と医師の総合評価）を用い.その他の臨床指標（胸部拡大と脊髄痛）として6つの指標を使用しました。 その他の6つの臨床指標（胸部拡大.指間距離.後頭壁距離.Schoberテスト.血沈.c反応性蛋白値）を副次的有効性指標として使用した。 末梢血単核細胞（PBMC）の炎症性遺伝子発現プロファイルも遺伝子マイクロアレイで調べ.さらに患者のサブセットで逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により検証した。 また.7つの主要評価項目のうち4つの項目で.80％の患者さんが20％以上の改善を示しました。 投与3カ月目から6カ月目にかけて.ある種の指数が有意に低下し.9人の患者で疼痛症状が消失した。また.PBMCにおける腫瘍壊死因子（TNF）-αの転写が有意に減少した。 生物学的な作用機序は.TNF-a遺伝子の発現抑制に関連している。 ただし.胎児の発育に影響を与えるため.妊娠中または妊娠の危険性のある女性には禁忌とされています。 末梢神経障害が起こる場合があります。 その他の副作用として.朝の眠気.口の渇き.便秘などがあります。
(2) パミドロネート
パミドロネートは.骨吸収を抑制することが確認されているジホスホネート系の薬剤です。 最近の研究では.IL-1β産生.マクロファージの増殖.移動.分化.生存率を抑制することにより.単球の抗原提示作用を阻害することが分かっています。 パミドロネートは.in vitroで培養したマクロファージ・ラインによるTNF-α.IL-1β.IL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制した。
Akerkarらは.NSAIDsの効果が不十分な活動性AS患者16名をパミドロネートで治療した。平均罹病期間12.3年のAS患者16名を2群に無作為に分け.1群は6回/月.最初の3カ月は30mg/dose.最後の3カ月は60mg/dose.他の群は3カ月だけパミドロネートを投与し.最後の3カ月は60mg/doseで治療した。 臨床試験の結果を要約すると.パミドロネートはNSAID療法の効果が不十分なAS患者に対して有効であるが.その効果は中止後長くは維持されないというものであった。
また.Akerkarは.ASの治療におけるパミドロネートに関する多くの研究を分析し.パミドロネートはAS.特に疾患の経過が短い初期のAS患者において有望な治療オプションであると結論付けました。 主な副作用は.静脈注射後の軽度の関節痛や筋肉痛.発熱などです。
5.アウトルック
ASが病気として理解され始めてから.その病態の研究に伴い.治療法の改善や新しい治療薬の発見が行われてきました。 原因のメカニズムはまだ不明で.治癒的な治療法や薬剤は研究されていませんが.患者の臨床症状やQOLの改善.症状の緩和に良い結果が得られており.特に近年では.生物製剤に関する研究により.次のようなことが明らかになってきています。 ASの治療には大きな期待が寄せられています。