1865年.Trousseauが.消化器症状で迷走性血栓性静脈炎を呈し.6ヵ月後に胃癌と診断された悪性腫瘍の疑いのある症例を観察し.悪性腫瘍と止血障害の相関関係が確立された。 腫瘍で起こる止血異常には.血栓症や播種性血管内凝固症候群（DIC）などがあります。 他の原因による血栓症とは異なり.腫瘍による血栓症は通常.下肢の深部静脈に発生し.孤立した状態になります。
静脈血栓症（VTE）はがんの主要な合併症であり.患者の4〜20％に発生する可能性があります。動脈血栓症はそれほど多くなく.骨髄増殖性疾患において見られることがあります。 腫瘍の静脈血栓症は.表在静脈と深部静脈.そして上腕や胸部などの稀な部位に及ぶことがあり.さまざなま可能性があります。 抗凝固療法が有効でない患者さんもいます。また.静脈血栓症が最初の症状で.他の症状がないときに現れ.数ヶ月あるいは数年後まで腫瘍が発見されない場合もあります。
血栓の発生率はがん患者さんによって異なる
血栓塞栓症はがん患者の剖検で頻繁に見られ.剖検で見つかった静脈血栓症の発生率は50％にものぼります。 静脈血栓症は.膵臓.胃.脳.卵巣.腎臓.肺に転移がある場合に発生率が高くなります。 また.近年.リンパ腫では静脈血栓症の発症率が高いことが確認されています。 また.化学療法を受けた患者さんでは静脈血栓症の発生率が6.5倍高く.抗血管新生剤を投与している患者さんでは高くなることが分かっています。 多発性骨髄腫にサリドマイドを使用した場合.7～10％の患者さんに下肢静脈血栓症（DVT）が発生しました。 進行性癌の患者さんは.血栓塞栓症のリスクが高くなります。 日本産科婦人科学会の統計によると.1991年から2007年の間に子宮摘出がん患者における肺塞栓症（PE）が6.5倍.DVTが3.5倍に増加した。 子宮悪性腫瘍患者のPEおよびDVTの発生率は.良性子宮摘出症患者の16倍であった。
膵臓.肺.胃の腫瘍は血栓症の素因となる
Liebermanはレトロスペクティブな研究で.血栓症を合併する腫瘍は.男性では肺癌と膵臓癌.女性では子宮頸癌や卵巣癌などの婦人科腫瘍が最も多いことを明らかにした。 大腸がんと膵臓がんは血栓症を合併しやすく.血栓症を合併する腫瘍の分布は一般集団におけるがんの発生率と相関している可能性が示唆された。
深部静脈血栓症が潜伏癌の徴候であるかどうかは議論のあるところである
Trousseauは.血栓性静脈炎を悪性腫瘍の前兆として報告したが.原発性深部静脈血栓症の患者が癌を発症する危険性があるかどうかは結論が出ていない。
一般に.原発性深部静脈血栓症を呈した高齢の患者には.潜伏癌の存在を警告し.男性では前立腺癌.大腸癌.膀胱癌.女性では大腸癌.乳癌.子宮内膜癌のスクリーニングを行うことが望ましいとされています。
がん患者における高凝固性状態の複雑な病態について
がん患者の50％.転移患者の90％が凝固パラメータに1つから複数の異常を示すと報告されています。 最も一般的な凝固パラメータ異常は.凝固因子（フィブリノゲン.凝固第V.VIII.IX.Dなど）の濃度上昇.フィブリノゲン/フィブリン分解産物（FDP）の増加.血小板減少などです。
腫瘍細胞特異的な凝固促進機構 がん患者の高凝固性状態は.主に腫瘍細胞特有の凝固促進機構によるものである。 悪性腫瘍細胞は.凝固促進活性.線溶活性.サイトカインの放出など腫瘍細胞自身の活性の助けを借りて.あるいは内皮細胞.血小板.単球-マクロファージなど他の細胞と直接的に.多くの方法で止血系と相互作用することが可能である。
凝固亢進の外的原因 化学療法単独または併用.ホルモン療法.ヘマトクリット療法などの抗腫瘍療法は.必然的に静脈および動脈血栓症に関与する。 化学療法は.凝固因子や天然の抗凝固剤のレベルを変化させ.線溶活性を低下させ.内皮細胞を直接損傷させることがあります。
ある研究では.頭頸部がん患者10名において.5-Fu注射後にフィブリンAペプチド（FPA）値が上昇し.注射終了後に正常値に戻ることが示されました。 シクロホスファミド＋メトトレキサート＋5 Fu（CMFレジメン）で治療したステージII乳がん患者では.化学療法後にC蛋白とS蛋白の抗原量と活性が70～90％低下し.フィブリノーゲン活性化阻害因子1（PAI-1）が増加した。ステージIIIおよびIVの肺がん患者40例では.化学療法後に組織型フィブリノーゲン活性化因子（t-PA）が著しく低下しPAI-1の上昇が認められた 1846件 血球増殖因子GM-CSFまたはG-CSFによる治療を受けたがん患者における静脈および動脈血栓症の発生率はそれぞれ4.2％および1.2％であり.特に消化器腫瘍.肺がん.乳がんおよびリンパ腫においてGM-CSFによる血栓症合併の高いリスクが示唆されています。 詳しい仕組みは不明です。
がんにおける止血障害の臨床症状は多様である
止血障害の臨床症状は多岐にわたり.DVT.DIC.血栓性血小板減少症（TTP）.溶血性尿毒症症候群（HUS）などが含まれます。 このうち.DVTは固形がんに.DICは血液悪性腫瘍や広範な転移性がんに多くみられます。 癌患者における重症DICの発生率は9-15％である。 VTEは腎臓や腸間膜などのまれな部位にも発生することがあり.臨床的に注意する必要がある。 肝静脈塞栓症（VOD）は.近年.がん化学療法後に発症し.致命的な合併症として報告されています。 致死的出血を伴う重症DICは急性白血病で起こることがあり.急性前骨髄球性白血病患者の早期死亡の主な原因となっています。 また.DICは多臓器不全を引き起こす可能性があります。
がんにおける止血障害の診断と管理のための基準がある
VTEの診断は.超音波ドップラー法.血管造影法.時には125I標識フィブリノゲンで血栓の位置を確認し.DICの診断は.中医協血液分科会が作成したDICの診断基準に基づいて行われます。
DICの診断は.中国血液学会が定めた基準に基づいて行う必要があります。 抗凝固剤には.ワルファリン.ヘパリン.ヒルジンなどがあります。 抗凝固剤は主に血栓の発生を止めるものであり.血栓溶解剤はすでにできてしまった血栓に使用するものであることに留意する必要があります。 抗血小板薬である糖タンパク質IIb/IIIaアブシキシマブは.血小板凝集を抑制するだけでなく.腫瘍の増殖や血流転移を抑制する作用があります。 また.近年.腫瘍の増殖や転移を抑制するために.エンドスタチン.アンジオアタチン.抗VEGF抗体などの抗血管新生剤が数多く開発されています。
がん患者における静脈血栓塞栓症の予防と治療に関するガイドラインが2007年に米国臨床腫瘍学会から発表されましたが.その内容は広範な文献の分析に基づくもので.以下のようなものです。
(1) 入院中のがん患者における静脈血栓塞栓症の予防に抗凝固薬を使用すべきかどうかについて.ガイドラインでは.出血やその他の抗凝固薬の禁忌がない場合には.抗凝固薬の予防を検討すべきであると勧告しています。
(2) 外来で全身化学療法を受けているがん患者において.静脈血栓塞栓症の予防に抗凝固剤を使用すべきかどうかについては.ガイドラインでは抗凝固剤によるルーチンの予防は推奨していない。サリドマイド／レナリドマイドと化学療法またはデキサメタゾンを併用している患者は血栓症のリスクが高く抗凝固剤の予防を推奨する。サリドマイド／レナリドマイドと化学療法またはデキサメタゾンを併用する多発性骨髄腫患者には抗血栓剤を必要とし.緊急の必要性は 外来がん患者における静脈血栓症予測に有用な複数のマーカーの発見。
(3) 手術を受ける腫瘍患者に周術期の静脈血栓症予防を行うべきかどうかについては.ガイドラインでは.主要手術を受ける悪性疾患患者はすべて血栓症予防を考慮すべきであり.30分以上の帝王切開.腹腔鏡.開心術を受ける患者は.高リスクまたは活動性出血をもたらす出血により禁忌でなければ低用量のプレーンヘパリンまたは低分子ヘパリン（LMWH）による血栓予防を検討すべきであると勧告されています。 術前または術後早期に開始することが望ましい。
(4) 静脈血栓症と診断されたがん患者において.静脈血栓症の再発を予防するための最善の治療法には.次のようなものがある：抗凝固療法の最初の 5-10 日間は LMWH が望ましい；長期抗凝固療法の一環として少なくとも 6 ヶ月投与する場合も LMWH が望ましい；6 ヶ月後.転移のある患者や化学療法を受ける患者などの.進行がん患者の一部で長期抗凝固療法が考慮されるべき（この推奨事項は専門委員会によるものである 転移や化学療法など特定の進行性癌に対しては6ヵ月後に（この推奨は専門家委員会の総意に基づくものであり.臨床試験は不足している）；静脈フィルターは抗凝固療法が禁忌の患者および長期のLMWH治療にもかかわらず再発した患者にのみ挿入すべきである；抗凝固剤は中枢神経系悪性疾患の静脈血栓症を確認した場合に出血合併症を減らすために慎重に観察しながら.活動性の頭蓋内出血.最近の手術.血小板減少や凝固異常などの既存の出血資質を持つ患者には避けるべきである；抗凝固剤は血小板減少症と診断されたことのない患者においては.使用を避けるべきである。 静脈血栓症が確認された高齢の患者には抗凝固薬が推奨されますが.抗凝固薬の過剰投与や出血リスクのさらなる上昇を避けるため.慎重な監視と用量調節が必要です。
(5) 静脈血栓症と診断されていないがん患者が生存率向上のために抗凝固薬を投与すべきかどうかについては.ガイドラインでは静脈血栓症のないがん患者に抗凝固薬を推奨している。また.がん患者には標準抗がん剤治療の補助として抗凝固療法の臨床試験への参加を奨励すべきであるとされている。
概要
止血障害は.悪性腫瘍において.主に凝固亢進状態や血栓症になりやすい状態で高率に認められ.血栓症やDICとして臨床的に現れ.静脈血栓症は間違いなく悪性腫瘍の前駆症状である。 数多くの研究から.腫瘍細胞が発現するTFや凝固促進物質（PCA）が.凝固亢進状態の主な原因であることが判明しています。 また.腫瘍細胞の凝固促進活性は.腫瘍の増殖や転移に重要な役割を果たしている。 抗凝固剤.抗血小板剤.血栓溶解剤による治療は.患者の高凝固性状態を改善するだけでなく.腫瘍細胞の増殖や転移を抑制する効果もあります。 止血障害に対する薬物治療の有効性は.より多くの二重盲検無作為化試験でまだ明らかにされていない。