産科用静脈血栓症（VTE）の予防と治療について
本ガイドラインは母体・胎児医学委員会およびSOGC委員会の審査・承認を得ています
SOGC – カナダ産科婦人科学会
概要
目的：周産期静脈血栓症の危険因子を明らかにし，妊娠中の女性のリスク評価と血栓症の予防策，静脈血栓症の診断検査と急性期および長期治療の要素に関するガイドラインを提供する．
方法：妊娠中の女性の特定のサブグループを分類し.適切な予防プロトコルを提案すること。 徐州医科大学附属病院インターベンショナルメディスン科 蕭錦昌
結果：静脈血栓症は.妊娠中および産褥期の女性の死亡率および罹患率の重要な原因であり.その発症の危険因子を特定し.適切な予防措置をとることにより.その発症率を著しく低下させることができる。
エビデンスの収集：データ収集にはMedlineデータベースを使用し.関連する論文をスクリーニングし.これらの論文の参考文献を参照した。
推奨：妊娠中の女性を対象としたレベルI試験によるエビデンスは不足しているが.予防により非 妊娠中の女性における静脈血栓症の発生率が有意に低下することを支持する十分なエビデンスがある。 VTE の既往があり.長期抗凝固療法で血栓症の傾向がある女性.VTE の既往がある女性.血栓症の傾向があるが VTE になったことがない女性.帝王切開を受けた女性など.多くの患者がリスク評価に基づいて血栓予防を考慮する必要があります。 低用量常用ヘパリンによる治療は.VTEの発症を抑制する効果があります。 妊娠中の低分子ヘパリンは.VTE治療に使用されていますが.経験は限られています。 現在.VTE治療には低用量ヘパリンが標準的な治療法として用いられています。 VTEに対するヘパリンによる初期治療後.妊娠中および産後6～12週間は.維持抗凝固療法.または合計3ヶ月間の継続抗凝固療法が必要である。
はじめに
静脈血栓症（VTE）は.妊産婦の罹患率および死亡率の主要な原因である。 妊娠中のVTE発生率は1000妊娠あたり0.5～3人であり.妊娠初期.中期.後期.産後の発生率に有意差はない。 妊娠中のVTE発症にはいくつかの危険因子があり.肺塞栓症に伴う死亡率やDVT拡大・塞栓後脚症候群の発症率を下げるために.VTEをできるだけ早く治療することが重要です。
VTEの既往がある女性におけるVTEの再発率は12％と高い場合があります。 VTEが起きてから治療するよりも.予防的な治療の方が罹患率や死亡率を減らせる可能性が高いです。
高リスク要因
妊娠中の血栓塞栓症発症の危険因子は数多く存在します。 妊娠に関連した合併症のない女性における血栓塞栓症発症の危険因子は.表1に詳述されている。
表1 妊娠に関連するハイリスク要因
血液凝固能亢進状態
血液の滞り
内皮障害
凝固因子II.V.VII.VIII.IX.X.XIIおよびフィブリノゲンの増加。
静脈の拡張と静脈の緊張の低下
帝王切開や経膣分娩の際の血管内皮の損傷
血小板凝集能の亢進
妊娠後期における下肢の静脈血流量の50％減少
血漿中プロテインS.組織型フィブリノゲン.第XII因子.第XIII因子の減少
子宮の拡大が静脈還流に影響を与える
活性化血漿プロテインCに対する抵抗性の増加
アンチトロンビンが正常または低下している
妊娠そのもの以外の血栓塞栓症の危険因子は表2に示す通りである。
表2 その他のリスクファクター
VTE の既往歴
年齢 35歳以上
肥満
感染症
長時間のベッドレストやブレーキ
ショック・脱水症状
帝王切開での出産
膣手術による分娩介助
子宮内避妊器具(IUD)
周産期骨盤手術
血栓症になりやすい
先天性-血漿蛋白質CおよびS欠乏症
活性化プロテインCに対する抵抗性
(ライデンディ第五因子)
アンチトロンビン欠乏症
血小板減少症
プロトロンビン遺伝子変異体
フィブリノゲン欠乏症
後天性抗リン脂質症候群
ネフローゼ症候群（アンチトロンビン活性の低下）
その他の血栓症傾向の危険因子については.今後さらに調査する予定です。
血栓性素因とは.先天性または後天性の凝固異常で.静脈血栓症になりやすい体質のことです。 先天性血栓性素因の主な危険因子を表2に詳述したが.先天性血栓性素因自体が多因子疾患であるように.女性の先天性血栓性素因にも複数の因子が存在しうる。 血栓症の増加は.抗リン脂質症候群のような後天的な血栓性素因とも関連しています。
先天性と後天性の血栓傾向が共存していることが多く.VTE のリスクを高める要因は複数あります。
抗リン脂質症候群と高ホモシステイン血症の両方を有する女性は.静脈血栓症のリスクが著しく高いため.低用量アスピリンを毎日経口投与する必要があることに留意すべきである。
血栓症傾向のある女性の多くは無症状であるが.血栓症傾向のスクリーニング検査は.VTE の個人歴または家族歴を持つすべての妊婦に対して実施すべきである。特に.他の認識された危険因子がないのに VTE が発生した場合.または妊娠中に骨盤や下肢以外の部位で VTE が発生した場合は.この検査を実施すべきである。 晩期流産.妊娠高血圧症候群.FGRなどの妊娠合併症のある女性も血栓症の傾向が有意に高いという証拠が増えており.これらの妊娠合併症の既往のある女性も血栓症の傾向がないかスクリーニングする必要があります。
妊娠中のVTE発症には多くの危険因子があるが.VTEの大部分はこれらの危険因子の特徴的な発現を伴わずに発症することに留意すべきである。 慎重な医師は.血栓塞栓症に対する警戒を怠らず.たとえVTEに対するリスクが高くない患者であっても.兆候や症状が確認されたら.できる限り徹底したワークアップを行うべきです。
産科関連血栓予防薬
血栓症の治療については.まだ議論のあるところです。 VTEの予防治療の対象.時期.アプローチは一様であり.抗凝固療法の程度は.各個人の血栓傾向の具体的な危険因子によって異なるはずです。
a)
血栓症になりやすいことが分かっているVTEの既往があり.長期的に抗凝固療法を受けている女性。
妊娠中および産後6～12週間は定期的な抗凝固療法が推奨され.その後.これまでの抗凝固療法を再開する必要があります。 治療方針は「妊娠中のVTEに対する長期的な治療オプション」に記載されており.個人の血栓傾向に合わせて行う必要があります。
b)
VTE の既往歴のある女性。
この女性群におけるVTE再発率は12％と高いが.この女性群に予防的血栓症治療をルーチンに行うべきかどうかについては議論があるところである。 妊娠中の女性への予防的治療がVTEの再発を減らすかどうかについての前向き研究は不足しています。 非妊婦を対象とした試験結果に基づき.VTEの既往がある妊婦には以下の治療法を用い.少なくとも出産後6週間までは抗凝固療法を維持すること。
予防的なレジメン。
ノーマルヘパリン：5000uを12時間おきに皮下投与.妊娠中も維持する。
通常のヘパリン：妊娠初期：5000uを12時間おきに皮下投与.妊娠中期：7500uを12時間おきに皮下投与.妊娠後期：10000uを12時間おきに皮下投与。
このレジメンの根拠は.妊娠週数の増加に伴い.ヘパリン化を達成するためにヘパリンの量を適宜増やす必要があるためです。
低分子ヘパリン(LMWH)
ダルテパリンナトリウム（ファルネサミン）：体重71Kg：1日1回7500IUを皮下投与する。
エノキサパリン：40mgを1日1回皮下投与する。
現在推奨されているLMWHレジメンをルーチンに適用するためのエビデンスはまだ十分ではありません。
患者の過去のVTEが妊娠や外因性ホルモンの使用と関連していない場合.妊娠中のみ臨床モニタリングを強化し.産後6週間は抗凝固療法を使用することも可能である。
血栓症の傾向があるが.VTE の既往がない女性
この患者群の管理については議論の余地があり.この患者群に対する血栓予防の有効性を示す適切なプロスペクティブスタディーは存在しない。 VTEの危険因子は個人によって異なるため.治療法も血栓傾向の具体的な原因によって異なるはずです。 VTEの危険因子が妊娠中に存在するアンチトロンビン欠乏症である場合.予防的抗凝固療法は妊娠が診断された時点で開始され.産褥期まで継続されるべきである。 血栓傾向の危険因子を複数持つ女性は.DVT発症のリスクが高いと考えられるため.上記のような治療も必要です。 また.産褥期には血漿蛋白CおよびS欠乏によるVTEQが発生するので.分娩時または産褥期に抗凝固療法を開始し.産褥12週まで維持する必要があります。
抗リン脂質症候群などの後天性血栓症に対しては.現在.低用量アスピリンとヘパリンによる予防的治療が推奨されています。
このグループの女性は.エビデンスレベルがIIIの専門的な治療と治療プログラムに行くべきです。
帝王切開後の産婦の血栓症傾向について
帝王切開後の予防的血栓症治療によるVTE減少に関するプロスペクティブな研究エビデンスはない。 英国のRoyal College of Obstetricians and Gynaecologists RCOGは.報告書の中で.帝王切開分娩に伴うVTEリスクが中程度から高い女性に対し.産褥期に予防的に血栓症治療を行うことを推奨しています。 VTE の既往がある.血栓症の傾向がある.長期臥床.肥満患者などの高危険因子がある場合は.予防的治療を検討する必要があります。 治療は帝王切開で新生児を出産した後.すぐに開始する必要があります。
通常のヘパリン：5000uを12時間おきに完全にベッドが動くまで皮下投与。
低分子ヘパリン：エノキサパリン20mgを1日1回皮下投与など。
ヘパリン治療の副作用
ヘパリン依存性IgG抗体による血小板減少症は.発症率約3％とまれであり.ヘパリン投与開始後6〜12日目に多く発症する。 ヘパリンによる治療歴がある場合.血小板減少がより急速に起こる可能性があります。 致命的な出血のリスクは一般に低く.約2～10％ですが.プレーンヘパリンで治療された患者さんは軽度から中等度の出血のリスクがわずかに高くなります。 注射部位の点状出血が最も多く見られますが.注射手技の適切なトレーニングにより.その発生を抑えることができます。 骨粗鬆症は.治療経過に関連した用量依存的な合併症です。ヘパリンの定期投与では.アレルギーを併発することが多い。 理由が何であれ.ヘパリンを使用できない女性への抗凝固療法は.血液専門医が行う必要があります。
低分子ヘパリン(LMWH)
LMWHは産科での使用経験が少ないが.抗凝固作用があるため妊婦の体重に応じて1日1～2回投与でき.投与中の過度のモニタリングも必要ない。 LMWHによる血小板減少および骨粗鬆症の発生率は通常のヘパリンより有意に低いが.その価格は後者より有意に高い。 妊娠中のLMWHの使用については.まだ大規模な臨床試験で検討されていません。
北米では.妊娠中の抗凝固療法としては.現在でもプレーンヘパリンが標準的な治療法となっています。 産科VTEの予防と治療において.LMWHが普通のヘパリンより優れているという証拠は不十分である。
ワーファリン（ネオジクマリン）
ワルファリンは胎児への悪影響があるため.妊娠中は禁忌です。 妊娠初期には.胎児ワルファリン症候群（鼻骨低形成.点状骨端症.眼の発達異常.発達遅延）を引き起こすことがあります。 妊娠中は中枢神経の発達に異常をきたす可能性があり.妊娠中のネオブロメラインの使用は.胎児および新生児出血のリスクも著しく高める。
VTE の診断
深部静脈血栓症の診断
深部静脈血栓症（DVT）は.妊娠中および産褥期に最優先されるべきものです。 深部静脈血栓症は.腸骨大腿静脈と下肢の深部静脈に多く発生し.左下肢が90％を占める。 診断は.ほとんどが臨床的.客観的で.非侵襲的に可能な方法で検査・診断する必要がある。
静脈造影は.深部静脈血栓症の診断のためのゴールドスタンダードである。 しかし.この侵襲的な検査方法はX線撮影を必要とし.母体や胎児に悪影響を及ぼします。 妊婦の腹部と骨盤を鉛製エプロンで覆う制限静脈撮影では.胎児への放射線量は0.05ラド以下に抑えられるが.腸骨静脈の発達がやや損なわれる。 可能であれば.制限静脈造影を行うべきである。
連続インピーダンスボリュームトレース（IPG）は.四肢の血流の変化によるインピーダンスの変化を検出する。 深部静脈血栓症の除外診断が可能ですが.妊娠後期には腸骨静脈が圧迫されるため.感度・特異度が著しく低下します。妊娠していない女性では.カラードップラー超音波検査はNおよび大腿静脈血栓症の静脈造影に95％の精度を有しています。 血栓は血管の塞栓部位で確認でき.外部からの圧迫で鮮明にすることができます。 しかし.妊娠中の子宮からの内部圧迫により.妊娠中の検出の感度や特異度が制限されます。
妊娠中の深部静脈血栓症の検出におけるカラードップラー超音波の使用.およびカラードップラー陰性の多胎妊娠患者における抗凝固剤中止の安全性の評価に関する研究データが不足しています。 しかし.多くの医療機関では.この簡単で非侵襲的な検査が.DVTの疑いのある妊娠の女性に選択される検査として使用されています。
カラードップラー超音波検査とIPGはともに下肢DVTの診断には感度が低い。 臨床的に強く疑われるが.スクリーニングが陰性である患者には.再度の検査が必要である。 複数の検査で陰性であれば.治療を中断することができます。 非侵襲的な検査が不可能な場合.またはその結果が決定的でない場合は.静脈造影を行う必要があります。
妊娠中の放射性ヨウ素標識フィブリノゲンスキャンの使用については.依然として議論の余地がある。 静脈造影写真または単一の非侵襲的検査で血栓症が示唆された場合は.抗凝固療法を開始する必要があります。
肺塞栓症の診断
非妊娠時と同様.妊娠中の肺塞栓症の徴候・症状は非特異的であり.肺塞栓症の非典型的な臨床像と早期抗凝固療法の重要性に基づき.疑いがあれば可能な限り診断的検査を実施する必要があります。 肺動脈造影は肺塞栓症の診断のゴールドスタンダードですが.侵襲性が高く.合併症も多くあります。
胸部X線検査と換気・灌流検査（V/Q検査）が第一線の検査であり.V/Q検査の胎児への影響は非常に限定的である。 典型的な臨床症状がなく.V/Qスキャンが正常であれば.肺塞栓症の診断は否定できる。 臨床的に疑いが強く.V/Qスキャンの確度が高い場合は.肺塞栓症の診断が必要です。 肺塞栓症の可能性があり.V/Qスキャンが中程度であれば.さらにカラードップラーやIPGを行い.肺塞栓症を除外する必要があります。 これらの所見が正常であっても.臨床的に肺塞栓症の疑いが強い場合は.さらに肺動脈造影を行う必要があります。
長期の抗凝固療法とホルモン療法の副作用のため.VTEが疑われる患者には.診断を明確にするためにさらなる調査を行う必要があります。
妊娠中のVTEの治療
妊娠中のVTE治療に関するエビデンスに基づく医学的根拠はレベルⅡである。
初期治療
治療前に血小板数.活性化未分画トロンボプラスチン時間APTTを含むベースライン全血球数を取得する必要があります。
ノルマルヘパリン：初回投与5000iu.その後24時間ごとに30000iuを維持投与する。
APTTは各投与の6時間後に再確認する。
APTTを治療域（正常対照値の1.5～2.5倍）に維持する。
24時間ごとに繰り返す。
血漿ヘパリン濃度を測定し.血漿ヘパリン濃度を0.2～0.42u/mlまたはAPTTを60～85秒に維持する。
表 3 にノーマルヘパリンの静脈内投与の具体的な手順を示す。
表3 プレーンヘパリンの静脈内投与プロトコール（40IU/mlヘパリン点滴）
APTT（秒）
用法・用量
注意事項
120
中止 60分 3840 IU/24時間静注
6時間ごとにAPTTを繰り返す
特に.最初の24時間で十分な抗凝固療法を行うことが重要であり.最初のプレーンヘパリン静注療法は少なくとも5～7日間維持する必要があります。
長期的な維持療法
1.
通常のヘパリン
APTTを治療レベル（正常対照値の1.5～2.5倍または血漿ヘパリン濃度が0.1～0.2u）に維持するため.最初の投与から6時間後に投与量を調節すること。
2.低分子ヘパリン
体重50～70Kgの女性
Tinzaparin 175 IU/Kgを1日1回皮下投与する。
ダルテパリン：200IU/Kgを1日1回皮下投与。
注射後4時間の抗ファクターXa活性値が0.3～0.75を維持するように投与量を調節する。
定期的なモニタリングは必要ありませんが.妊娠中に抗ファクターXa活性を別途確認することで.使用量が臨床範囲内であることが保証されます。 妊娠中.特に妊娠後期には1日2回の塗布がより効果的と思われます。
妊娠中および産後6～12週間は治療を継続する.または3ヶ月間は抗凝固療法を継続する必要があります。
陣痛時のヘパリン投与について
予防的な抗血栓療法を行う場合は.規則的な収縮が起こり次第.ヘパリンの投与を中止する必要があります。 選択的帝王切開の場合.ヘパリンの最終投与は帝王切開の6～8時間前に行うこと。
LMWHの半減期は4時間である。 したがって.各施設は陣痛時のLMWH使用に関するプロトコルを作成し.LMWHを予防的に使用する場合は.陣痛誘発の24時間前に中止する必要があります。 維持療法が必要な場合は.各施設の特定のプロトコールに従って.出産の数週間前にヘパリン維持療法に変更する必要があります。 局所麻酔を使用すること。
個別に対応すべきであり.凝固が正常であったり.ヘパリン濃度が0.4IU/ml以下であれば.硬膜下血腫のリスクは著しく高くはない。
ヘパリン治療を分娩中も継続する場合は.APTT値に応じて投与量を調整し.静脈内投与とする。 このような患者さんには.局所麻酔は禁忌です。
APTTが治療レベルより著しく高い場合.ヘパリンに対抗するためイクチオセミンを投与する。イクチオセミン1mgはヘパリン100Uを中和する。 ただし.フィセチンの静脈内投与は15分間に50mgを超えないこと。
産後管理
ヘパリンは分娩後4～12時間から持続投与が可能です。 治療法は.患者の臨床症状.高リスク因子の有無.分娩様式によって異なる。
出産後に抗凝固療法の維持が必要な場合は.初回のヘパリン静注後にワルファリン経口投与に切り替えるか.ヘパリン皮下投与を継続することで対応可能です。
産後の維持療法にヘパリンと経口ワルファリンのどちらを使用するかは.個々の患者さんと医師の好みによります。 どちらも母乳育児を妨げるものではありません。
ワルファリン療法は出産後初日に開始し.1～2日目に7.5mg/日を経口投与し.国際正常化比（INR）を治療域の2～3倍に維持すること。 ワルファリン内服療法は.INRが2日連続で2以上になるまで4～5日間ヘパリン静注療法と併用し.その後ヘパリン静注を中止すること。
授乳中の女性におけるLMWHの使用については.広範に報告されていません。
高危険因子を持たないがVTEを発症したすべての妊婦は.出産後12週間以内に血栓傾向のスクリーニングを受けるべきである。 血栓性素因の分子生物学的スクリーニングは妊娠中に行うことができるが.妊娠するとアンチトロンビンや血漿タンパク質CおよびSの濃度が変化するため.関連する検査結果は必ずしも信頼できるものではなく.出産後に再検査を行うことが必要である。
長期的な治療を必要とする血栓傾向が確認された女性は.関連する治療センターへ紹介され.専門的な治療を受ける必要があります。
非薬物療法
着圧ストッキング
下肢の浮腫は.下肢を高くして段階的な圧迫ストッキングを使用することで軽減することができます。 着圧ストッキングは.血栓後脚症候群の発症を抑制する可能性があります。 しかし.妊娠中や産後の圧迫ストッキングの使用に関する対照研究はありません。
座位での活動の回避 この方法の使用を支持または反対する十分な証拠がない。