心不全の病態生理と治療に関する研究の進展に伴い.神経内分泌阻害薬に基づく治療の原則が確立され.その結果.心不全における心筋収縮力の低下を標的とする強心薬の地位は低下した。 しかし.強心剤は特定の状況下では心不全治療の重要かつ不可欠な手段であることに変わりはない。 例えば.急速な心房細動を伴う場合にはジギタリスが使用され.重度の心拍出量低下を伴う場合にはドパミンやドブタミンが使用される。 1.ジギタリス 心不全治療におけるジギタリスの歴史は200年以上であり.心不全治療で最もよく使用される薬物である。 ジギタリスは心筋細胞膜Na+-K+-ATPaseの活性を選択的に阻害し.二相性Na+-Ca2+交換機構によりCa2+の内向流を増加させ.細胞内Ca2+濃度を増加させ.正の強心作用を発揮し.心拍出量を増加させることができる。 心拍出量の増加後.左室拡張末期圧が低下し.心筋の酸素消費量が減少する。拍出量の増加後.頸動脈洞および大動脈弓の圧受容体が刺激され.迷走神経興奮性が亢進し.心拍数が低下する。さらに.拍出量の増加後.腎灌流が増加し.レニンの放出が抑制される。 それだけでなく，ジギタリスの上記の作用は，非心臓組織におけるNa+-K+-ATPaseの阻害との関連も考えられる。 心不全では，頸動脈洞と大動脈弓の圧受容体の反射感受性が低下し，交感神経の活性化が起こり，ノルエピネフリンとレニンの血漿中濃度が上昇する。 ジギタリスは.圧受容体細胞膜と求心性神経のNa+-K+-ATPaseを阻害して感度を高め.下流の中枢神経の交感神経興奮性を低下させるので.迷走神経の興奮性が亢進する。さらに.腎臓のNa+-K+-ATPaseを阻害することで.腎尿細管からのNa+の再吸収を減少させ.腎遠位礫尿細管へのNaの放出を増加させ.腎臓からのレニンの分泌を減少させる。したがって.心不全におけるジギタリスの作用は.単に正の強心作用だけでなく.神経内分泌活動を低下させることによっても作用する。 1.1 心不全治療におけるジギタリスの位置づけ 心不全治療におけるジギタリスの位置づけは議論のあるところであるが.適応を満たす患者.特に左室内径の著明な拡大と心拍数の増加が認められる患者において.症状を著明に改善するジギタリスの役割を疑うことはできない。 ジゴキシンの評価に大きな影響を与えたのは1997年のDIG試験である。 これは大規模な無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験であった。 7,788例の患者が登録され.そのうちの6,800例は洞調律でEF＜0.45（ジゴキシン群3,397例.プラセボ群3,403例）であり.両群とも利尿薬とACEIが併用された。さらにEF＞0.45の患者988例（ジゴキシン群492例.プラセボ群496例）が登録された。 観察の主要エンドポイントは全死因による死亡であった。 平均追跡期間は37ヵ月で.両群間で死亡率に有意差はみられなかった。 死亡率はジゴキシン群で34.8％.プラセボ群で35.1％であった（P=0.80）。 しかし.前者では心不全の悪化による死亡が少ない傾向がみられた（P=0.06）。一方.心不全の悪化により入院を必要とした人はジゴキシン群で26.8％.プラセボ群で34.7％と有意に少なかった（P<0.001）。 サブグループ解析では.心不全悪化による死亡率および入院率は.ジゴキシンを使用したことがない群では32.0％であったのに対し.ジゴキシンの使用を中止してプラセボ群に入院した群では45.3％と高率であった。 これらの結果から，ジゴキシンは症状や心機能を改善し，運動耐容能を高め，QOLを改善し，心不全悪化による入院を減少させるが，全死亡率には影響しないことが示された。 死亡率への影響は中立的であったが.長期投与で死亡率を増加させず.抵抗性のない唯一の陽性強心薬であった。 1.2 心不全治療におけるジギタリスの臨床使用 ジギタリスは現在.主に症候性左室収縮力低下を伴ううっ血性心不全患者.特に頻脈や急速な心房細動を伴う心不全患者に使用されると考えられている。 心拍数のコントロール.症状の緩和.運動能力の向上.QOLの改善などに重要な効果がある。 2007年に発表された中国の慢性心不全治療のガイドラインでは.ジゴキシンの目的は収縮期心不全の臨床状態を改善することであり.利尿薬.ACEI（またはARB）.β遮断薬をすでに使用している心不全症状が持続する患者に適していると述べられている。 ジゴキシンは心室速度の速い心房細動患者にも使用できる。 ジゴキシンは心不全患者の死亡を有意に減少させることはなく.NYHAクラスIの患者への使用は推奨されないため.早期の使用は推奨されない。 急性心筋梗塞の急性期の患者や心筋虚血が進行している患者には慎重に使用するか.使用しないべきである。 2005年欧州心臓病学会（European Society of Cardiology）の慢性心不全の診断と治療に関するガイドラインでは.心房細動とある程度の症候性心不全のある患者には.心室速度を遅くし.心機能と症状を改善するために.心臓配糖体を使用することが推奨されている（クラスI推奨.エビデンスレベルB）；心房細動のある患者では.どちらか一方の薬剤単独よりも.ジゴキシンとβ遮断薬の併用が望ましい（クラスIIa推奨.エビデンスレベルC）；ジゴキシンは死亡率には影響しないが.入院期間は短縮する（クラスIIa推奨.エビデンスレベルC）；心房細動のある患者では.ジゴキシンとβ遮断薬の併用が望ましい（クラスIIa推奨.エビデンスレベルC）；ジゴキシンは死亡率には影響しないが.入院期間は短縮する（クラスIIa推奨.エビデンスレベルC）。 2008年のESCガイドラインでも.心房細動を合併した心不全患者において.心室拍出量をコントロールするために.ジゴキシンを他の薬剤と併用したり.β遮断薬と併用したりすることが提案されている。 2005年に改訂された「成人における慢性心不全の診断と治療のための米国ガイドライン」では.心不全患者の臨床状態を改善するために.ジゴキシンを利尿薬.ACEI（またはARB）.β遮断薬と併用することが推奨されており.心房細動を合併した心不全患者にはジゴキシンを使用してもよいとされている. β遮断薬を使用している患者で心不全症状が持続する場合は.ジゴキシンを追加することができる。 ジゴキシンを使用している患者も無作為に休薬すべきではない。 ジゴキシンの治療用量および維持用量は一般に0.125～0.25mg/日である。70歳以上で腎機能が低下している患者.およびやせ型の患者は.初期投与では低用量（0.125mg/日または隔日）を投与すべきである。 治療目標が心房細動における心室速度のコントロールである場合は.投与量を増やしてもよい。 例えば.徐脈.II°以上の洞房ブロック.房室ブロックなどである。ジギタリスに対するアレルギーは.ジギタリスの投与に対する絶対的禁忌である。 ジギタリスの一般的な副作用は.不整脈（例：心室早期収縮.伝導ブロック）.消化器症状（例：吐き気.嘔吐）.神経障害（例：めまい.黄色および緑色の視覚）である。 低カリウム血症や低マグネシウム血症はジギタリスによる重篤な不整脈のリスクを高める。 ジギタリスは慢性心不全の治療薬として有効で安全.便利で安価な薬剤であり.症状や臨床状態を改善することができるが.その副作用を避けるために合理的に使用する必要がある。 2.非デジタル強心薬 2.1 一般的に使用される非デジタル強心薬 2.1.1 ドブタミン：ドブタミンは内因性カテコールアミンであるノルエピネフリンの前駆体であり.その薬理作用は用量依存的である。 少量投与（<3μg/kg/分）は低血圧と尿量減少の患者に使用でき.腎血流と尿量を改善することができる；中用量（3～5μg/kg/分）は正の強心作用がある；そして大量投与（>5μg/kg/分）は低血圧を伴う急性心不全患者に使用できる。 患者における使用量には個人差が大きく.通常は少量から開始し.徐々に増量する。 副反応は主に動悸と心室性不整脈である。 2.1.2 ドブタミン：ドブタミンはドパミンの誘導体であり.主にβ1およびβ2受容体の興奮を介して用量依存的な強心作用と強心作用を示す。 ドブタミンは少量投与では穏やかな血管拡張作用を示すが.大量投与では血管収縮を引き起こす。 FIRST試験では.重症心不全患者においてドブタミン持続静注に伴う致死的不整脈による死亡率の増加が示された。 用法・用量：2～3μg/kg/minから開始し.最大20μg/kg/minまで投与するが.必ず治療効果に応じて用量を調節し.少量で効果がある場合は副作用が増強する可能性があるため.大量投与は避ける。 β遮断薬投与中の患者には使用しないこと。 副作用はドパミンと同様である。 2.1.3 ホスホジエステラーゼ阻害薬：（PDEI）作用機序は.ホスホジエステラーゼの活性を阻害することで.細胞内のcGMP分解を阻害し.cGMP濃度を上昇させる。その結果.細胞膜上のプロテインキナーゼの活性が上昇し.Ca2+チャネルの活性化を促進するため.カルシウムの内向流が増加し.心筋収縮力が増大する。末梢血管拡張作用があり.身体循環の抵抗が減少する。 β遮断薬による治療を受けている患者にも使用できる。 一般的に使用される薬剤はミルリノンで.初回投与量は25μg/kg.希釈して16～20分かけて静脈内投与し.その後0.375～0.75μg/kg/分の維持点滴を行う。 高用量点滴は低血圧の人には禁忌である。 ミルリノンは腎臓で代謝されるため.腎不全の場合は投与量を減らす必要がある。 主な副作用は低血圧と不整脈である。 OPTIME-CHF試験では.急性減圧期の慢性心不全患者951人の平均LVEFは23％未満であった。 48〜72時間のミルリノン鎮静は入院死亡率や60日死亡率を減少させず.入院日数や再入院数も減少させなかった。 ミルリノン投与群では低血圧と不整脈の頻度が高かった。 2.1.4 レボシメンダン：レボシメンダンは新世代のカルシウム感作薬であり.その作用機序は主に以下の通りである：1）心筋収縮蛋白のCa2+に対する感受性を高める。 トロポニンC（cTNC）に選択的に結合し.心筋酸素消費量を増加させることなく.拡張機能に影響を与えることなく心筋収縮を促進する。 拡張期のCa2+濃度が低下するとcTNCから解離するため.細胞内Ca2+濃度に影響を与えず.心筋細胞の電気生理に影響を与えず.不整脈を起こしにくい。 血管拡張作用：細胞膜上のATP感受性Kチャネルを開くことで血管を拡張し.心臓の前後負荷を軽減する。 さらに.一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性を高めてNOの産生を増加させ.血管拡張の役割を果たすことができる。 (iii) 高用量でホスホジエステラーゼIIIの一定の阻害作用があり.これがさらに正の強心作用を促進する。 ただし.その用量は一般的な適用量よりはるかに多くする必要があるため.この効果はほとんど見られない。 その他：抗炎症作用.抗酸化ストレス。 臨床応用：レボシメンダンの適応は.主に非代償性.急性心不全の収縮不全.他の心不全を原因とする患者の治療に対する反応不良である。 推奨用量：収縮期血圧が100mmHgを超えた場合.負荷用量として12～24ug/kgを10分かけて静脈内に注射する。 その後の維持量は0.05～0.2ug/kgとし.血圧により適宜増減する。 推奨される治療期間は24時間であるが.血行動態効果は数日間維持できる。 心不全患者ではレボシメンダンは用量依存的に作用し.心拍出量を増加させるだけでなく.肺総楔入圧を低下させる。 レボシメンダンのクリアランス半減期は1時間であるが.生体内でアセチル化されて活性代謝物OR-1896.OR-1855が形成されると.半減期は70〜80時間に延長する。 したがって.本剤の投与を中止しても.血行動態の効果は数日間維持される。 本剤は他の心不全治療薬（ドパミン.ACEI.β遮断薬など）と併用することができる。 安全性と副作用：頭痛と低血圧は一般的な副作用で.発現率は2～9％と5％である。 高用量投与でしばしば起こる。 早期投与による心拍数の増加は血管拡張薬によって誘発される圧受容体反射に関係し.鎮静継続後または中止後の心拍数の増加は代謝産物に関係する。 低血圧の発生はしばしば全身の血管拡張と関連しており.特に低ボラ血症の患者に起こりやすい。 心室性頻脈性不整脈は.高用量投与で発現することがある。 その他の有害反応は頻脈.赤血球圧.ヘモグロビンおよび血中カリウムの低下である。 LIDO試験.CASINO試験.RUSSLAN試験では非代償性急性心不全患者の血行動態と症状の改善に加え.死亡率の減少が認められているが.REVIVE試験とSURVIVE試験では死亡率の減少は認められていない。 2.2 適応 2.2.1 急性心不全：2005年のESCガイドラインでは.心拍出量の減少.循環うっ滞や肺水腫の有無にかかわらず末梢の低灌流（低血圧.腎不全）を伴い.至適量の利尿薬や血管拡張薬による容積コントロールにもかかわらず治療効果が乏しい急性左心不全患者（慢性心不全の新規発症と急性脱落の両方）に使用することが推奨されている。 2008年のESCガイドラインでは.血管拡張薬および/または利尿薬を使用しても低血圧または肺あざのある急性左心不全患者には.これらの強心剤を使用することができるとしている。 早期管理のために.重篤な不整脈の早期発見と同様に.継続的な心電図モニタリングを確実に行うよう注意すべきである。 2.2.2 慢性心不全：2007年に中国で発行された慢性心不全の診断と治療に関するガイドラインでは.ルーチンの陽性強心薬の静脈内投与は推奨されていない。 難治性の末期心不全患者に対しては.症状緩和のための緩和的治療として使用することができる（クラスIIbの推奨.レベルCのエビデンス）。心臓移植後.心筋抑制による急性心不全患者に対しては.3～5日の短期間であれば使用することができる。2005年のACC/AHA慢性心不全ガイドラインでは.強心薬の使用は心臓移植を待つ患者または難治性心不全患者のみに使用することが推奨されている。2009年のACC/AHAガイドラインでも.依然として強心薬の使用は推奨されていない。 2009年ACC/AHAガイドラインは.心不全の長期管理または末期心不全患者における陽性強心薬のルーチンの間欠的注入を依然として提唱していない；これらの薬剤は他の治療が無効である場合にのみ考慮されるべきである。 要約：ジギタリス製剤や非ジギタリス製剤を含む心薬剤は.心不全治療において依然として重要な手段であるが.そのいずれもが心不全患者の予後を改善する.あるいは死亡を増加させるというエビデンスはない。 重要なのは.適応をマスターし.治療を個別化し.心電図.血圧.副作用を注意深く観察することである。 強心剤は症状やQOLを著しく改善する。 ジギタリス製剤は.心拍数の増加とともに左室心内膜が著しく増大している場合に非常に有効である。 低カリウムや低マグネシウムを確実に避ける限り.重篤な不整脈はほとんど起こらない。 ドパミンとドブタミンは.心拍出量と灌流が低下して収縮力が著しく低下した患者に優れた効果を示す。 綿密な心臓モニタリングを行い.心室性不整脈を早期に発見し.アミオダロンを予防的に投与するか.適時に中止する限り.これらは臨床的に安全に使用できる。 同様に.ホスホジエステラーゼ阻害薬には.心拍数が速いか遅いかの心収縮力低下を伴う心不全患者への強い使用適応がある。 不整脈や低血圧を避けるため.心臓と血圧のモニタリングに注意を払う。 レボシメンダンは高価であるが.左心収縮力低下を伴う急性心不全患者に対する安全性と信頼性は高い。