非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は.主にシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害し.プロスタグランジンの生成を阻害することにより抗炎症・鎮痛作用を発揮し.強直性脊椎炎（AS）の治療の第一選択薬として.末梢性関節痛および／または腰痛・肩こりに対して効果的に緩和するため.臨床現場では間欠的に使用されている場合が多いとされています。 対症療法として.断続的に「必要に応じて」使用されます。 しかし.NSAIDsを2年間継続して使用することで.ASの脊髄画像の進行を遅らせたり.停止させたり.病態を改善させる効果があることが研究で示されています。 そのため.ASの治療においてNSAIDsを「必要に応じて」使用すべきか.それとも長期にわたって継続使用すべきかという問題が大きな関心事となっています。 A. ASにおける脊椎の構造的損傷を防ぐというジレンマ 関節リウマチとは異なり.ASにおける「脊椎の構造的損傷」とは.新生骨形成による完全または不完全な脊椎強直を指す ASの初期には侵食性の構造変化が生じることがあるが.長期的には脊椎機能や運動への影響が少ないため.「脊椎の構造的損傷」のリストには含めないことにしている。 “背骨の構造的破壊”。 サラゾスルファピリジン.メトトレキサート.レフルノミドなどの緩和的抗リウマチ薬（DMARD）がASの末梢関節症を改善したという研究結果がありますが.中関節に病変を有するASに有効であるという信頼性の高いエビデンスはありません。 近年.抗TNFα生物製剤が広く臨床使用されるようになり.ASの全身性炎症反応の迅速かつ効果的な改善.特に既存の椎骨炎症の抑制が確立されましたが.脊椎の新生骨形成抑制には効果がないとされています。 Dickkopf-1（DKK-1）は骨や関節のリモデリングに重要な役割を果たしており.ASの患者ではDKK-1が機能不全に陥っていることが判明しています。 抗TNFα剤は.TNFαのDKK1に対する調節作用を阻害したが.すでに始まっていたWnt経路のアップレギュレーションを阻害することはできず.骨芽細胞を刺激して骨アルカリホスファターゼと骨カルシウムを増加させ.破骨前駆細胞を減少させ骨塩量を増加させて新骨形成を導いた。したがって.抗TNFα生物製剤は脊髄炎症病巣のあるASにおいて新骨形成が起こることを阻害することができなかった の処理を行います。 早くも1975年にBoersmaらがAS治療40例のレトロスペクティブスタディを報告し.プロタミンの断続的使用やプロタミンなしに比べ.連続使用では脊椎骨化のないX線写真の割合が著しく高く.プロタミン適用前にすでに骨化が進行していた場合.連続使用で骨化の進行が停止するか大幅に遅延することを明らかにした。 2005年.Wanderらは.215名のAS患者を対象に2年間の無作為化比較試験を行い.NSAIDsを長期継続投与するグループ（96名が試験を終了.うち68名がセレコキシブ.28名が他のNSAIDs投与）とオンデマンドNSAIDs投与グループ（86名が試験を終了.うち68名がセレコキシブ.28名が他のNSAIDs投与）とを設定しました。 (セレコキシブで67例.他のNSAIDsで19例)。 その結果.NSAIDs長期継続投与群では.オンデマンドNSAIDs投与群と比較して有効性や副作用に有意差は認められなかったが.modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine X-ray Score（mSASSS）の進行度は有意に低く［（1.5 ± 2.5）∝（0.4 ± 1.7）p = 0.002］ .症候性AS患者の脊椎画像の進行がNASID継続使用により遅れることが示唆されました。 脊髄画像の進行。 他のいくつかの研究でも.NSAIDsが骨化を抑制し.主にCOX-2の阻害によって抑制することが確認され.支持されています。 例えば.インドメタシンは2週間の連続電気刺激による痂皮形成を抑制した。股関節手術後の異所性骨化のNSAIDによる抑制に関する16の無作為化試験と2の準無作為化試験（4763例）のメタ分析では.NSAIDの中量から高量は股関節手術後の異所性骨化のリスクを59%減少させるが.低量のアスピリンはこのリスクを減少させないことが明らかになった。 外因性のCOX-2阻害基質であるプロスタグランジンE2を添加すると.骨化が回復することがわかった。 炎症性滑膜組織におけるCOXアイソフォームの発現に関する研究では.関節リウマチ.乾癬性関節炎.変形性関節症と比較して.ASでは炎症性滑膜血管壁でCOX2の発現が最も高く.COX1の発現には有意差がないことが示されている。 NSAIDsによる新生骨形成抑制のメカニズムは.COX-2の阻害によりプロスタグランジンE2が減少し.一方ではDKK1のアップレギュレーションとオステオプロテジェリンの減少をもたらし.他方では骨形成タンパク質を阻害して骨形成過程を抑制することにあると思われます。 NSAIDsを継続的に使用するか.断続的に使用するかは.(1)疾患のタイプ：中関節病変が主体のAS患者には.NSAIDsの長期継続使用が推奨され.末梢関節病変が主体の患者には.NSAIDsの継続使用による構造損傷の抑制の報告がないため.必要に応じての使用が望まれます。 (2) 疾患のステージ (2)病期：中軸関節の病変が主体の進行したAS患者でも.脊椎と仙腸関節が完全に癒合し.炎症症状が顕著でなく.炎症マーカーが正常であれば.長期間のNSAIDs投与を必要としない(3)副作用：Wanderらの研究では.NSAIDsに関連する副作用は継続投与群とオンデマンド群で統計的に有意差が認められなかったが.前者は副作用が増加したようだ。 前者では副作用が増加する傾向があるようで（消化不良41％∝38％.腹痛11％∝6％.高血圧9％∝3％）.選択的COX-2阻害剤であるrofecoxibの長期使用による心血管系の有害事象の増加や最終的には休薬という記憶が残っています。 したがって.NSAIDsの消化器系および心血管系の副作用は.治療期間中常に監視する必要があります。 脊髄病変が主体で.胃腸や心臓血管の危険因子がなく.症状の改善だけでなく.進行の遅延や抑制を望む若いAS患者には.綿密なフォローアップのもと.NSAIDsによる治療を長期にわたって継続することが可能である。