髄膜転移（meningeal metastasesまたはleptomeningeal metastases（LM）とも呼ばれる）は.髄膜やクモ膜下腔に浸潤した悪性腫瘍細胞の広範な転移によって引き起こされる中枢神経系に関わる重篤な合併症である。 LMの発生率は腫瘍患者の合併症全体の約5～10％を占め.腫瘍患者の生存期間の延長とともに年々増加している。LM患者の予後は非常に不良で.治療後も患者の生存期間は低く.生存期間の中央値はわずか2～4ヵ月である [1-2] 。 症状を緩和し.生存期間を延長し.QOLを改善するために.われわれは.放射線治療と化学療法を基本として.一部のLM患者に対して.心室シャント（VPシャント）とオマヤカプセルを介した脳室内化学療法を行ってきた。 これらの症例をレトロスペクティブに分析し.肺腺癌由来LMの治療における脳神経外科の価値と意義を探る。
1.データおよび方法
1.1 一般的データ
2006年6月から2012年2月までに当院で診断された肺腺がん由来のLM患者の臨床データを収集し.追跡データを改善した結果.合計39例が含まれた。 そのうち16例が男性.23例が女性であった。年齢は33歳から67歳で.中央値は54歳であった。20例は頭蓋内実質転移を伴っていた。 原発巣の診断から髄膜転移の発見までの間隔は3〜28ヵ月で.中央値は13ヵ月であった。 頭痛が最も一般的な症状であり（71.8％.29/39例）.悪心・嘔吐.視神経乳頭浮腫.四肢脱力を伴い.一部の患者では脳神経病変が認められた（12.8％.5/39例）。 治療前の両群間の性別.年齢.KPSスコア.臨床症状.転移特性.肺腺がん罹患期間の差は統計学的に有意ではなく（すべてP>0.05）.同等であった。
1.2 診断基準
肺腺癌の明確な病歴があり.新たに出現した神経学的症状や徴候を伴い.以下の2つのうち1つでも当てはまる患者は.肺腺癌の髄膜転移と診断できる：①脳脊髄液中に悪性腫瘍細胞が検出される。 (ii) CTまたはMRIによる明らかな画像所見が1つある。
1.3 画像所見
CT検査では髄膜転移を検出できない。 しかし.LMの診断には.一般的に髄膜肥厚や結節性.線状または筋状髄膜増強.びまん性髄膜増強.時には尾状突起徴候などの直接的な徴候や.実質容積の減少.脳浮腫.脳室周囲浮腫などの二次的な変化を示す強化MRIが依然として望ましい[3]。
1.4 治療方法
臨床データをレトロスペクティブに解析したところ.VPシャント＋オムマヤカプセル留置が16例.オムマヤカプセル留置単独が8例で.全例に放射線同時照射＋術後補助化学療法＋脳室内化学療法が行われた。 全脳放射線療法は6MVXリニアック外照射.DT40Gy/20回/4週で行い.放射線治療期間中はテモゾロミド75mg/(m2/d)の同期化学療法を放射線治療終了まで行った。 術後補助化学療法は.テモゾロミド（300mg/m2.d1-5）.ネダプラチン（80mg/m2.d1）.ビンクリスチン（1.4mg/m2.d1）レジメンを4週間ごとに繰り返し投与した。 髄腔内および脳室内化学療法は.細胞学的およびマーカー的完全寛解まで.シタラビン50mg/m2を週2回投与した。
1.5 統計方法
データはSPSS16.0統計ソフトパッケージを用いて分析し.生存分析および生存曲線のプロットにはKaplan-Meier法を用い.群間の差の分析にはLog-rank検定を用い.手術前後の患者のKPSの変化の検定には独立標本のt検定を用いた。 検定レベルはa=0.05（両側）とし.P<0.05を統計的に有意な差とした。
2.結果
39名の肺腺癌LM患者を2012年7月9日まで追跡調査した結果.術後シャント閉塞1名.腹腔シャント内封入液貯留1名が発生したが.VPシャント+オマヤカプセル留置後.患者の体調は有意に改善し.術後平均2週間でKPSは術前と比較して上昇した。 全群の術後補助化学療法の平均終了サイクル数は3サイクルであった。 患者の全生存期間は0.6～26ヵ月で.全生存期間の中央値は5.1ヵ月.1年生存率は12.8％（5/39例）であった。
肺腺癌髄膜転移患者39人を.治療法の違いにより.VPシャント＋オンマヤ囊胞群.オンマヤ囊胞単独群.非手術群に分けた。 その結果.VPシャント＋オンマヤ囊胞群と非手術群の生存期間中央値はそれぞれ7.8ヶ月と3.2ヶ月であり.群間の差は統計学的に有意であった（2=8.450, P=0.015）；VPシャント＋オンマヤ囊胞群と単純オンマヤ囊胞群の生存期間中央値はそれぞれ7.8ヶ月と5.8ヶ月であり.群間の差は統計学的に有意ではなかった（2=1.5, P=1.5）；VPシャント＋オンマヤ囊胞群と純粋オンマヤ囊胞群の生存期間中央値はそれぞれ7.8ヶ月と5.8ヶ月であった。 群間に統計学的有意差はなかった(2=1.355,P=0.244);オンマヤ囊胞群と非手術群の差は統計学的に有意ではなかった。
図2 治療法の違いによる患者の生存率への影響
3.
腫瘍患者の生存期間の延長と画像技術の進歩に伴い.髄膜転移の発生率は年々増加しています。 従来の治療法には.主に放射線療法.全身化学療法.髄腔内化学療法などがあります。髄膜転移は悪性腫瘍の進行期であるため.患者の身体状態はより悪く.治療に伴う毒性の副作用と相まって.治療効果は満足できるものではありません[1,2,4]。 脳神経外科では.脳室シャントやオマヤ嚢の設置を通じて患者に脳室内化学療法を行い.患者の臨床症状を速やかに緩和し.神経機能を改善または安定させ.患者のQOLを向上させることができる[4]。
今回の研究では.VPシャント施行2週間後に患者のKPSが有意に上昇しており(P=0.000).このような短期間での患者の身体状態の有意な改善は.VPシャント施行後の頭蓋内圧亢進状態の急速な緩和によってもたらされたことが多い。 この患者群の臨床データを検討したところ.全例で頭蓋内圧亢進の程度が異なっており.考えられる機序としては.悪性腫瘍細胞が脳脊髄液とともに戻る際にクモ膜顆粒を閉塞し.脳脊髄液の吸収が障害されたために交通性水頭症が発生したこと.さらに.がん細胞とその代謝産物が脳脊髄液中に蓄積され.毛様突起髄膜や脳組織を刺激して腫瘍性炎症を生じさせ.広範囲あるいは局所的な脳腫脹を引き起こしたこと.などが挙げられた。 さらに.がん細胞とその代謝産物の脳脊髄液中への蓄積は.毛様体髄膜と脳組織を刺激して腫瘍性炎症を生じさせ.広範囲または局所的な脳腫脹を引き起こし.頭蓋内圧を上昇させる。 シャント効果により.脳脊髄液中のがん細胞を洗い流し.移動させることができ.がん細胞の広範な広がりや植え付けによる髄膜や神経への刺激を減らすことができ.さらに重要なことは.脳室腹膜シャントにより.さらなる放射線治療のための貴重な時間を稼ぐことができることである。
したがって.臨床においては.患者の頭蓋内圧亢進の症状を注意深く観察し.安全確保を前提に.適時に腰椎穿刺による脳脊髄液圧測定と脳脊髄液の細胞診を行い[5].明確な診断と効果的な治療を行う必要がある。 内科的治療で軽快しない患者に対しては.脳ヘルニアの発生を予防するために.VPシャントを早期に施行する必要がある。 もちろん，シャント術を施行することにより，患者の腹腔内着床転移のリスクが高まることは否定できないが，腹腔シャント術を施行した当院の16例では，悪性腹水などの腹腔内着床転移の重篤な合併症を呈した症例はなかった。 また.国内外の関連文献を検索したところ.悪性腹水の症例報告はLeeによる1件のみであった[6]。
また.VPシャント＋オマヤカプセル留置群の患者の生存期間中央値（7.8ヶ月）は.非手術群（3.2ヶ月）よりも有意に高いことが判明した。 患者の症状を迅速に緩和するVPシャントの重要な役割に加えて.オマヤカプセルを介した脳室内化学療法も.患者の全生存期間を延長させる重要な理由であった。 従来の髄腔内薬物送達法と比較して.オマヤカプセルを介した薬物送達はより効果的であり.これは次のような理由が考えられると分析されている：髄腔内化学療法は脳脊髄液中に薬物をより均等に分布させることができ.治療効果が向上すること.オマヤカプセルを介した髄腔内化学療法は比較的痛みが少なく.便利で安全であること [7] 。 悪性腫瘍細胞はしばしば血液循環を通じて脈絡叢に侵入し.脳脊髄液に流入する。 腰椎穿刺による髄腔内注入では.薬剤を側脳室に逆行させ.腫瘍細胞の発生源に作用させることは困難であるが.オンマヤカプセルでは.化学療法薬を脳室およびクモ膜下腔に均一に分布させることができる[8,9]。
しかし.私たちの研究では.オマヤカプセル単独による脳室内化学療法群（生存期間中央値5.8ヶ月）と非手術群（生存期間中央値3.2ヶ月）との間で全生存期間に有意差がなかった（P>0.05）ことを示したが.これはオマヤカプセル群の患者数が少なすぎた（n=8）ためであり.全患者数の20.5％しか占めていなかったためと考えられる。
そこで.VPシャント＋オンマヤ囊胞留置群とオンマヤ囊胞留置単独群を組み合わせ.非手術群と比較したところ.両群間に統計学的な差があり(2=7.586,P=0.006).その差はVPシャント＋オンマヤ囊胞留置群と非手術群に比べ.組み合わせ群で有意に大きかった(P=0.006 VSP=0.006)。 0.006 VSP=0.015）.したがって.オマヤ囊胞を介した脳室内化学療法は依然として有効な治療法であると考えられるが.大規模多施設ランダム化比較試験による確認が必要である。 もちろん.脳脊髄液に注入された化学療法剤が脳実質に浸透するのは脳室髄膜の外側3mmまでであることが研究により示されている。 したがって.脳実質内転移のある患者には.局所放射線療法と全身化学療法を組み合わせて治療すべきである[10,11]。
経験的治療により.髄膜転移患者のほとんどが全身化学療法から利益を得られることが確認されている。その主な理由は.髄膜転移患者では血液脳関門および血液脳脊髄液関門が破綻していること.全身化学療法は髄腔内化学療法剤では浸透しない病巣を制御できること.制御不能な原発病巣を有する患者にも有益であることである。 Oechsleらによるレトロスペクティブ研究 [12] では.全身化学療法は髄膜転移の生存期間に影響する重要な因子であり.その役割は局所化学療法よりもさらに重要であることが判明した。
テモゾロミドは新規の経口アルキル化剤で.血液脳関門を通過して脳脊髄液に入ることができ.毒性作用が少ないため.進行した悪性腫瘍患者に適している[13]。 最近の研究では.分子標的薬エルロチニブが肺腺癌の髄膜転移の治療に優れた効果を示したことが報告されており[14].髄膜転移の治療に新しい考え方を切り開くものであるが.まだ多くの臨床試験による確認が必要である。
結論として.本研究では.全脳放射線療法とテモゾロミドをベースとした化学療法に.脳室シャントとオマヤカプセルを介した脳室内化学療法を併用することで.患者の特異的な状態に応じて.患者の生存の質を改善し.生存期間をある程度延長できることがわかった。