髄膜下転移（LM）は.脳や脊髄のくも膜下腔に悪性細胞がびまん性に転移することで.進行した非小細胞肺がん（NSCLC）の重篤な合併症の一つである。 現在.文献によると.進行したNSCLC患者の約3％から5％が髄膜転移を起こすと報告されています。 LMと診断されたNSCLC患者のうち.肺腺がんは最も一般的な病理学的タイプで.約84％〜97％を占め.肺扁平がんはわずか1％〜6％である。
血液脳関門がLM治療の成績不良の主な原因
LMの治療が満足に行えない最大の理由は.「血液脳関門」の存在である。 血液脳関門は.血液と脳組織の間にある.物質の通過を選択的に遮断する動的な界面で.脳と外界を隔てる目に見えない門に相当し.外部物質が脳に入るためには.まずこの門を通過しなければならない。
血液脳関門の存在により.薬物が横断することは難しく.脳内で治療上有効な濃度に到達することはさらに困難である。 そのため.LMはNSCLCの治療の難しい分野となっており.脳脊髄液中の濃度を高めることができる薬剤の開発が現在の研究の鍵となっています。
現在.化学的修飾（低分子化.排出量の低減.脂溶性の増加など）により.薬物の血液脳関門透過能力を向上させることができます。 代表的な薬剤としては.新規の標的薬（EGFR-TKIクラス）であるAZD3759があり.化学修飾により排出トランスポータータンパク質に結合しないようにできるため.セキュリティ検査でVIPチャネルを取るのと同じで.浸透率はほぼ100％に近い。
NSCLC-LMの治療の原則は？
進行したNSCLC髄膜転移に対しては.現在.症状やQOLの改善.生存期間の延長を目的とした緩和治療が主体となっています。
認められた標準治療はありませんが.レトロスペクティブな研究により.全身療法（EGFR-TKI.APレジメン化学療法などを含む）を受けた患者は.受けなかった患者に比べて死亡リスクが低下することが示されています。
米国NCCNガイドライン2017年版では.LMの患者さんを高リスクと低リスクの2つに分類しています。 低リスクの患者（身体状態スコアが良好で.重大な神経障害がなく.全身疾患が少なく.必要であれば妥当な全身療法の選択肢がある）には.全身療法が推奨される。 高リスクの患者さんには.最善の支持療法が推奨されます。
現在.新しい分子療法も高い血液脳関門透過性と抗腫瘍活性を示し.LMの管理ガイドラインを書き換えることが期待されています。
NSCLC-LMはどのように治療するのですか？
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1.全身化学療法
全身化学療法は.変異のないNSCLC-LMの患者さんに対して選択される治療法です。 レトロスペクティブな解析により.細胞障害性薬剤を用いた全身化学療法は.NSCLC-LM患者の全生存期間中央値を有意に延長することが示されました（4.1ヶ月に対して13.3ヶ月）。 NSCLC-LMに対する全身化学療法の現在の選択肢は.pemetrexed.vincristine.gemcitabine.docetaxel.cisplatinなどですが.臨床的に標準治療レジメンが確立されているわけではありません。
2.髄腔内化学療法
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髄腔内化学療法とは.クモ膜下腔に薬剤を注入して脳脊髄液中の濃度を一定にし.腫瘍部位に直接作用させるものです。 髄腔内化学療法はかなり有効な治療法ですが.具体的な治療手順はまだ標準化されていないのが実情です。 現在.髄腔内化学療法剤としては.メトトレキサート.シタラビン.チオテパがよく使用されており.メトトレキサートが最も効果的であるとされています。 レトロスペクティブな解析により.NSCLC-LM患者149人のうち.髄腔内化学療法を受けた患者109人は.生存期間が有意に長いことがわかった（17週間対8週間）。
3.分子標的治療
分子標的治療は.NSCLC-LMの治療における最大の新展開の1つです。 では.髄膜転移を有するNSCLCの変異ターゲットには.それぞれどのような特徴があるのでしょうか。 また.新たな選択肢はあるのでしょうか？
(1)EFGR変異
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レトロスペクティブ研究では.EGFR-TKI治療により.TKI治療を受けなかった患者と比較してOSが延長されることがわかりました（10カ月対3.3カ月.p値0.001未満）。
他の薬剤と同様に.EGFR-TKIの治療効率も血液脳関門の透過性に関係していたのです。 研究者らは.複数のEGFR-TKI薬の脳脊髄液濃度を測定し.エルロチニブはゲフィチニブよりも脳脊髄液濃度と血液脳関門透過率が高く.有効性が高いことを明らかにした。
しかし.全体として.ほとんどのEGFR-TKIの血液脳関門透過性は最適とは言えないのです。 現在.研究者たちは.薬剤の増量.血液脳関門を通過する能力の高い次世代TKIの開発.併用療法などに取り組んでいます。 ここでは.それぞれについてご紹介します。
① 増量：NSCLC-LMに対してエルロチニブの高用量投与を行ったところ.標準用量と比較して治療効果や症状の改善が見られたが.生存期間中央値は延長されなかったというレトロスペクティブスタディが報告されています。
② Combination therapy：ある研究では.EGFR-TKIと血管新生阻害剤ベバシズマブの併用は.EGFR変異型NSCLC患者の軟髄膜転移の予防に有効であるとされています。
③ 新薬開発：AZD3759は.良好な血液脳関門透過性を示し.動物実験では頭蓋内腫瘍量の有意な減少が確認された最も代表的な次世代EGFR-TKIであります。 第I相臨床試験において.AZD3759は頭蓋外病変の制御については他のEGFR標的薬と同様の効果を示し.頭蓋内病変の制御についてはより高い活性を示したという。
(2)ALK再配列
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NSCLC患者のCNS転移におけるALK再配列の発生率は約30％～50％であり.髄膜転移はALK陽性患者の約5％に発生します。 EGFR-TKIと同様に.血液脳関門透過性がALK阻害剤の有効性を決定する最も重要な要因です。
クリゾチニブ（crizotinib）は.ALK陽性NSCLCの治療薬としてFDAの承認を受けた最初の標的薬で.CNSへの浸透率は0.26％と低いものの.標準化学療法よりも優れた疾患制御が得られることが研究で示されています。
セリチニブ（ceritinib）は.クリゾチニブよりも強力な第2世代のALK/ROS1阻害剤で.クリゾチニブよりも高いCNS浸透率（15％）を有しています。 クリゾチニブ投与後にALK再配列を経験した患者さんにおいて.全身および頭蓋内で優れた治療効果を発揮します。 脳および髄膜転移を呈した患者を対象に.化学療法に順次クリゾチニブ標的療法を行い.進行後にクレチニブを投与したある研究では.患者が5カ月以上の病勢コントロールを達成したことが明らかにされています。
アレクチニブ（エルロチニブ）は.一次治療後のALK再配列NSCLC患者の全身およびCNS治療として.クリゾチニブのCNS浸透率が高く（63％～94％）.大きな有効性を有するもう一つの第2世代ALK/RET阻害剤である。 NSCLC-LMと確定診断された患者さんが.エルロチニブによる治療後.15ヶ月以上完全寛解していることが報告されています。 今回.米国FDAは.エルロチニブの適応症として髄膜転移を承認しました。
ブリガチニブ（ブルギチニブ）は.ALK陽性NSCLC患者において.頭蓋内奏効率53％～67％.頭蓋内無増悪生存期間中央値が1年以上という強力なALK/ROS/EGFR阻害剤である。 しかし.LMに対する治療法は現在も検討中です（試験番号：NCT02737501）。
これに加えて.Lorlatinib（ロルラチニブ）や他の新規ALK阻害剤（entrectinibやensartinibなど）の抗膜転移活性が検討されています。
(3)その他の遺伝子
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NSCLCにおけるその他の遺伝子変異には.ROS1融合.BRAF V600変異などがあります。 しかし.ROS1融合は脳転移患者の0.6％にしか認められず.LMにおけるROS1融合とBRAF V600変異の発生率は依然として不明である。 したがって.NSCLC-LMにおける対応する標的阻害剤の有効性をさらに検討する必要がある。
標的療法の選択肢をフローチャートで以下に示します。
4.免疫療法
臨床で新たに使用されているPD-1/PD-L1阻害剤は.NSCLCの治療成績を向上させています。 しかし.PD-1/PD-L1抗体は分子量が14万Da以上と大きいため血液脳関門を通過しにくく.さらに.主に全身の免疫細胞を活性化することで作用するため.NSCLC-LMに対する治療価値は大きく低下しているのが実情です。
現在.ニボルマブがNSCLC脳転移および髄膜転移の患者さんの神経機能を改善するという文献があり.ペムブロリズマブのNSCLC脳転移に対する有効性を報告する研究もありますが.髄膜転移に対する有効性は不明で.第2相試験（NCT03091478）が進行中です。
概要
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NSCLC-LMはNSCLCの重篤な合併症の一つであり.併用療法の効果は.一定の進展が見られるものの.未だ満足できるものではありません。 新たな治療法である分子標的治療では.遺伝子変異を有する患者さんの生存期間を有意に延長しており.免疫療法も一定の効果が期待されます。 しかし.詳細な調査によって.より多くの情報が明らかになることはまだない。