変形性関節症（OA）は.最も一般的な慢性疾患です。 世界保健機関（WHO）によると.60歳以上の男性の9.6%.女性の18.0%がOA症状を患っていると推定されています。 このように変形性関節症の患者数は多いにもかかわらず.現在のところ.病気の進行を遅らせる薬は市販されていません。 酸化ストレスのプロセスは.さまざまな疾患の重要な因子として記述されており.最近では変形性関節症の発症にも言及されています。 変形性関節症の重症度を軽減するために抗酸化物質を使用するという証拠は徐々に蓄積されつつあり.関節組織における軟骨保護のメカニズムは.患者への潜在的な利益を示すためにさらなる研究が必要な段階にあります。 その結果.転写抑制因子Bach-1とその下流の標的であるHO-1がこのプロセスの重要な担い手であることが明らかになった。 変形性関節症は.加齢.機械的障害.遺伝.肥満などを危険因子とする多因子複合型変性疾患です。 有病率が高いにもかかわらず.現在のところ.病気の進行を防いだり遅らせたりする治療法はありません。 変形性関節症の特徴として.関節軟骨の細胞外マトリックスの分解.軟骨下骨硬化.滑膜の活性化・肥厚.骨贅肉の形成などが挙げられます。 また.変形性関節症には様々な経路が関与しており.特に関節軟骨細胞の表現型変化が関与していることが知られています。 最近の研究では.変形性関節症と酸化ストレスの制御との新しい関連性が.新たな治療ターゲットとして提唱されています。 酸化ストレスは.多くの細胞にダメージを与えると考えられており.主に病気や老化の際に発生します。 そのため.OAの病態や抗酸化物質の効果について研究している研究グループが数多く存在します。 高田らの研究では.変形性関節症の2つの異なるモデルマウスが比較された。加齢による膝の手術によって機械的に不安定になったマウスモデルと.Bach-1欠損ホモログが比較されたのだ。 In vitroでBach-1を欠損させると.サイトカイン処理に対するMMP-13とADAMTS-5の遺伝子発現が減少し.同時に軟骨の損失に対する保護作用も変化した。 この保護作用は.自己貪食作用の増加やアポトーシスの減少を通じて.細胞のホメオスタシスに重要であると考えられている。 Bach-1欠失の保護効果の一部は.HO-1を標的とする低分子インターフェロンで処理すると失われた。 これらのデータから.著者らは.Bach-1を阻害することによってHO-1レベルを維持することは.加齢や外傷後に引き起こされる変形性関節症の進行を防ぐために利用できると結論付けている。 もう一つの抗酸化制御因子は転写因子核因子Nrf2である。Nrf2が欠損すると.外傷後変形性関節症モデルマウスやヨウ素ナトリウムによる炎症モデルマウスで変形性関節症が増加することが分かっている。 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（troguloside A）によるNrf2活性化およびHO-1発現誘導は.軟骨細胞のインターロイキン（IL）-1βによるMMP遺伝子発現を抑制した。 同様に.in vivo試験でも.トログリタゾンAの使用により.変形性関節症の軽減.MMP発現の低下.HO-1の増加が確認されています。 これらの効果は.Nrf2の存在に依存していた。 カブ硫黄は天然の強力なNrf2活性化剤である。 また.カブイオウは.Nrf2の下流標的であるHO-1の遺伝子発現を誘導することが示されています。 また.Davidsonらは.カロテノイド処理により.IL-1βによるMMP遺伝子発現が低下することを明らかにした。 カブ硫黄はサイトカインによる軟骨変性をin vitroおよびin vivoでDMMモデルで抑制した。 これらの研究は.Takadの論文と同様に.HO-1が炎症に対する重要な防御因子であり.外傷後の変形性関節症を軽減する可能性があるという強い証拠を示している。 しかし.HO-1自体の役割については.まださらなる検証が必要である。 さらに高田は.Bach-1欠損がオートファジーを増加させ.それがマウスの変形性関節症に対する保護作用と関連している可能性を見出した。 実際.オートファジーは.ストレスに応答して細胞が生き残るための保護機構である。 外傷後の関節炎では.mTOR（mechanical target of rapamycin）阻害剤のラパマイシンを使用すると.オートファジーが活性化され.変形性関節症の軽減につながることが分かっています。 これに伴い.変形性関節症マーカーであるMMP-13とコラーゲンXが減少し.自食性マーカーであるLC3が増加したのです。 同様に.軟骨細胞におけるmTORの欠損は変形性関節症の進行を防ぎ.軟骨の変性.アポトーシス.滑膜の線維化を有意に減少させた。 これらの研究から.HO-1による変形性関節症予防のメカニズムは複雑で.Nrfが制御する抗酸化応答成分やオートファジーなど.さまざまな経路が関与していることが明らかとなった。 これらの経路を深く理解することで.変形性関節症の進行を遅らせる新たな治療標的を発見できるかもしれません。