肺癌は.世界的に最も罹患率・死亡率の高い悪性腫瘍として大きな関心を集めているが.女性の肺癌の発生率が急速に増加していること.また.その臨床病理学的・分子生物学的特徴や特定の治療に対する反応性や予後が優れていることから.研究・探索が急がれている。 女性の肺がんをより包括的に理解し.効果的な治療を行うために.これらの点について概説する。
I. 疫学
1930年代以降.世界の工業化とともに肺癌の発生率は上昇し始め.20世紀半ばには男性の癌関連死亡の第一原因としてピークに達した。 禁煙や生活習慣の変化に伴い.欧米などの先進国では男性の肺がん罹患率は横ばい.あるいは減少に転じているが.一方.女性の肺がん罹患率は急速に上昇しており.2020年に罹患率のピークを迎えると予想されている。 肺がんの年齢標準化罹患率は.男性35.5/10万人年（中国42.4/10万人年）.女性12.1/10万人年（中国19.0/10万人年）ですが.40-79歳の非喫煙者では.男性より女性の方が肺がんの罹患率が高くなっています（14.4〜20.8/10万人年.対4.8〜13.7/10万人年）。 .
男性の肺がん死亡率は「プラトー」に達しているが.女性の肺がん死亡率は過去30年間で急増し.1970年から4倍になっている。 肺がんの年齢標準化死亡率は.男性が10万人年当たり31.2人.女性が10万人年当たり10.3人で.中国では10万人年当たり28.60人.10万人年当たり12.18人である。
II.原因
男性の肺がんと同様に.女性の肺がんの発生は様々な要因が組み合わさった結果である。 放射線.環境汚染.アスベストへの曝露.遺伝.肺疾患の既往など.肺がんの原因となりうるすべての要因が女性の肺がん発生に関与しているが.以下の要因はより注目に値する。
喫煙は肺がんの主な原因因子である。 男性の肺がんと異なり.女性は男性より喫煙のピークが遅く.禁煙率も低いため.女性の肺がんの発生率.死亡率は上昇し続けている。 男性に比べ.女性では受動喫煙が肺がんの素因となっており.A級発がん物質である環境タバコ煙（ETS）という複合成分が吸引される。 ETSが非喫煙者の女性の肺がんリスクを高めることを最初に示した研究もある。 しかし.女性の受動喫煙と肺がんの間に量的な効果関係があるかどうかは.結論が出ていません。 また.欧米に比べ.中国女性の調理用ガスによる肺がんの要因も懸念されています。 さらに.ヒトパピローマウイルス感染.ホルモンの情報経路.家族歴.遺伝的感受性などが注目されている。
III.臨床病理学的および分子生物学的特徴
女性の肺がんでは.非喫煙者の割合が男性よりも高い（53％対15％）。 非喫煙者では.肺癌の発生率は女性で14.4〜20.8/10万人年.男性で4.8〜13.7/10万人年であった。 NSCLC関連の臨床研究に参加した患者を全期間.早期.後期に分類したところ.全期間NSCLC患者群では.女性が男性より若く.ステージが早く.腺癌が多いこと.早期NSCLC患者群では.同じく女性が男性より早く.腺癌または大細胞癌が多いこと.後期NSCLC患者群では.腺癌が女性により多く見られることが明らかにされました。 過体重または肥満.貧血は少ない。
分子生物学的手法や腫瘍に関する基礎研究の進展に伴い.肺がんでは女性が分子変異を起こしやすい可能性を示唆する研究が増えている。
1.p53変異
喫煙はDNA付加物の形成を通じてp53変異を引き起こす可能性がある。mollerupらは.女性喫煙者の肺におけるDNA付加物のレベルは男性よりも高かったと報告している（p=0.0004）。豊岡らは.喫煙する女性患者の変異率は.非喫煙女性および喫煙男性のそれと比べて著しく高かったと報告している。
2.K-ras変異
喫煙者では男性より女性の方がK-ras変異率が高く.予後不良を示唆する可能性がある。 しかし.非喫煙者の女性の肺がんでは.K-rasの変異はほとんどない。
3.成長因子受容体変異
EGFR変異は.東洋民族.女性.気管支肺胞がんまたは気管支肺胞がんを含む腺がん.非喫煙者に多く見られ.EGFR-TKI治療の有効性を予測することができる。 IDEAL試験およびINTACT試験において.EGFR遺伝子変異の割合は男性よりも女性患者で高かった（19％ vs. 9％.p=0.006）。 Wu Yilong教授による中国本土の肺がん集団におけるEGFR変異のメタアナリシスでは.国全体の変異率は30.04％であり.男性よりも女性患者の変異率が高かった（42.9％ vs. 23.1%, p < 0.0001）。 スペイン人集団においても.進行NSCLCのEGFR変異率は男性よりも女性で有意に高かった（72.8%対27.2%）。 NSCLCにおけるHER-2/neu変異率は約1.6%.腺癌にのみ見られ.東洋人で女性.非喫煙者で高かった。
IV.予後と治療
NSCLCの病期を層別化しなければ.病理型.病期.受けた治療にかかわらず.女性の予後は相対的に良好である。 女性患者の生存率の優位性は.中国台湾のHsuらによるNSCLC患者738人の解析で示されたように.若年であることと喫煙の少なさに関連していると考えられる。 一方.Riesは.予後に影響を与えるいくつかの要因の中で.病期が最も重要であり.病期が早いほど予後が良いと示唆している。
NSCLCの予後解析における研究は.NSCLCの異なるステージ.様々な治療法.不均一な併存疾患や他の予後因子を持つ患者を含んでいるため.導き出された結論はさらに検証される必要がある。 以上のことから.予後に影響を与えるNSCLCのステージを可能な限り層別化し.その予後における性別の役割を理解することを目的としました。
1.早期NSCLC
(1)術後早期NSCLC
現在.女性は早期NSCLC後の独立した予後因子であり.病期の影響を受けないという考えがほとんどである。また.I期からIII期までの女性NSCLC患者の生存優位性は.病期とともに徐々に低下し.III期には消滅すると結論付けた研究.他の研究では女性の術後早期NSCLCは.術後の の患者には生存の優位性はなかった。
Changらは.1995年から2005年に東京の国立がんセンターで手術を受けたNSCLC患者2770人（男性1689人.女性1081人）の生存率をレトロスペクティブに分析し.5年生存率は男性よりも女性の方が高かった（81％ vs 70％.P < 0.001）ことを発見した；腺癌患者では.pTNMステージIの女性およびpTNMステージIの男性がそれぞれ5年生存率を高くしている。 腺癌患者では.5年生存率はpTNMステージIの女性で95％.男性で87％（P < 0.001）.IIステージ以降の患者ではそれぞれ58％.51％（P = 0.017）であった。 一方.腺癌以外の患者では.I期（P = 0.313）とII期以降（P = 0.770）で5年生存率に男女差はなかった。 Minamiらは.術後肺癌患者1242人を追跡調査し.60歳以上の年齢層でのみ男性より女性の生存率が優れていた（P < 0.05 ）。 つまり.早期NSCLCの術後に女性が予後を左右するのは.病理型や年齢などの要因が絡んでいる。
（2）.手術不能で放射線治療を受けた早期NSCLC
手術不能で放射線治療を受けた早期NSCLC患者の予後が性別によって影響を受けるかどうかも注目されています。McGovernらは.放射線治療を受けたI～III期のNSCLC患者831人を後ろ向きに分析し.女性は5年生存率（16.1％ vs 28.6%, p < 0.001）.5年進行率（16.1％ vs. 28.6, p < 0.001）を改善させることを明らかにしました。matsuo 氏らは.年齢.最大腫瘍径.性別.一般状態スコア.および放射線治療の効果を検討した結果.5 年生存率（16.1% 対 28.6%）.5 年無増悪生存率（20.1% 対 31.2%, P = 0.02 ）.5 年遠隔転移なし生存率 （37.6% 対 48.8%, P < 0.02 ）はすべて女性で男性より高く.多因子分析でも男性患者の予後がより悪かった（ P < 0.02 ）ことが示され ました。 Matsuo 氏らは.定位放射線治療を受けた I 期 NSCLC 患者の予後を決定する上で.年齢.腫瘍の最大径.性別.全身状態スコア.組織型などの因子の役割を検討し.女性患者の 3 年生存率は男性患者より高いことを明らかにした（80.3% 対 51.3%.p＝0.008）。 このことは.この患者群では女性の方が生存率が高いことを示しています。
(3).早期NSCLCに対するアジュバント化学療法
いくつかの研究で.II期NSCLC後のアジュバント化学療法は5年後の生存率を5～8％高めることが示されており.多因子解析により女性の方がより恩恵を受ける可能性があることが示されています。 ANITA試験では.IB-IIIA期のNSCLC後にビンクリスチンとシスプラチンの併用（NP）によるアジュバント化学療法を受けた女性は.男性に比べて5年生存率が13%増加した。 .
しかし.Jean-Pierre PignonらによるNSCLC後のシスプラチンベースの術後補助化学療法に関する5つの大規模臨床試験のプール解析では.術後補助化学療法を受ける男性に対する女性の生存優位性は認められなかった。同様のデータはNSCLC Meta-Analysis Collaborationによって報告されている。 したがって.早期NSCLCに対する手術後のアジュバント化学療法の生存率に性差があるかどうかは.さらなる検証が必要である。
2.局所進行NSCLC
放射線併用療法は.局所進行NSCLC患者にとって最良の選択肢である。 この患者群では.女性の方が男性よりも生存率が高いと結論付けた研究もある。一方.両群間に生存率の差がないことを示した研究もある。 しかし.上記のすべての研究で.全身状態が悪く手術ができなかったステージI/IIの患者さんが含まれていることや.放射線治療のみを受けた患者さんがいること.複数の潜在的交絡因子があることなどが.結論の信頼性に影響している可能性があります。
3.進行性NSCLC
（1）.分子標的治療
分子標的薬の登場は.進行性NSCLCの治療に新たな選択肢をもたらした。 再発進行性NSCLCを対象にゲフィチニブとプラセボを比較した国際多施設共同無作為化臨床試験ISELでは.女性患者のORRが男性より高かった（14.7%対5.1%）が.全患者におけるゲフィチニブ群の生存率は上がらなかった。 INTEREST試験では.再発進行性NSCLCの治療においてゲフィチニブとドセタキセルを比較し.両群とも女性患者の方が男性よりもOSが長いことがわかりました（ゲフィチニブ群：11.2カ月 vs. 6.1カ月.ドセタキセル群：10.0カ月 vs. 7.0カ月）。
BR.21では.標準化学療法が無効となった進行性NSCLC患者を対象にエルロチニブとプラセボの価値を比較し.MSTは女性患者でエルロチニブ群8.4カ月.プラセボ群6.2カ月.男性患者で同5.7カ月.4.5カ月で.4群間に統計的な差がなかったため（p=0.76）.性別はエルロチニブの有効性を判断しないとの結論に至りました の有効性を予測する要因にはならないと結論付けました。 ただし.エルロチニブ群（8.4ヶ月 vs. 5.7ヶ月）.プラセボ群（6.2ヶ月 vs. 4.5ヶ月）ともに女性患者のMSTが男性に比べて延長したことから.女性患者の予後が良いと結論づけています。
（2）.化学療法
多くの研究で.女性の進行NSCLC患者は化学療法の恩恵をより多く受けるが.男性よりも治療への耐性が低いことが示されている。ECOG 1594研究では.進行NSCLCの初回治療としてパクリタキセルとシスプラチン併用.ゲムシタビン併用.ドセタキセルとシスプラチン併用.パクリタキセルとカルボプラチン併用レジメンを比較し.4群の患者の間に差がないものの.その効果は 山本氏らは.パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法を受けたステージIIIB/IVのNSCLC患者227人を対象に性差を観察し.ORRは女性群.男性群ともに39％であったことを明らかにした。 しかし.PFS（5.3ヶ月対4.4ヶ月.p=0.0081）およびMSTは.女性でより長く（22.2ヶ月対. 11.9ヶ月.p<0.001）。
Grade 3/4の好中球減少症の発生率は.男性よりも女性の方が高かった（39％ vs 15％.p<0.001）。 Wheatley-Priceらは.grade 3/4の嘔吐.化学療法の遅延.薬剤投与量の低下が.白金系抗がん剤を用いた進行NSCLCでは男性よりも女性に多かったものの.血液毒性については両群間に差はなかったことも報告しています。
また.化学療法を受ける際.女性は男性よりも生存率が高くないことが示されています。 さらに分析したところ.女性の進行性NSCLC患者が化学療法の恩恵を受けるかどうかは.病型や年齢などの要因に影響されることがわかりました。albainらは2007年のASCO会議で.化学療法を受けた進行性NSCLC患者では.MST（11ヶ月対8ヶ月）.1年生存率（46%対35%）および2年生存率（19%対13%）が男性より女性で良好だったことを報告しました。 )はいずれも男性より良好で.死亡リスクは14%減少した(p=0.02)。しかし.さらなる解析により.60歳以上の患者においてのみ女性の生存率が優位であることが判明した。
Wheatley-Priceらは.進行NSCLCの女性は男性よりもORRが高く（42％対40％.p=0.01）.男性よりもOSが長く（9.6ヶ月対8.6ヶ月.p=0.002）.標準年齢.ステージ.一般状態スコア.組織型による生存時間の差（p=0.0005）が認められました。 しかし.さらなる解析の結果.腺癌の患者さんにおいてのみ.男性よりも女性の方が生存期間が長いことが示されました（P = 0.006）。 進行性NSCLCの初回治療において.ペメトレキセドとシスプラチンの併用療法（PC）とゲムシタビンとシスプラチンの併用療法（GC）を比較した第III相臨床試験（JMDB）では.PC群（13.3ヶ月対9.6ヶ月）.GC群（11.4ヶ月対9.9ヶ月）ともに女性が男性よりMSTが長く.PC化学療法により女性はより生存期間の利益を得ていることが示されました。
SyrigosらによるJMDB試験の患者さんのベースラインの特徴に基づいた解析では.女性患者は男性よりも予後が良くなく.非扁平上皮の患者さんは予後が良かったのですが.非扁平上皮の患者さんは女性が男性よりも予後が良かったです（p < 0.001; MSTはPC群で女性13.80カ月.男性9.82カ月.11.79カ月.9.40カ月でした）。 9.40ヶ月）。
以上より.NSCLCの治療法の選択.転帰の予測.予後における性別の価値は.ますます高く評価されています。 現在では.女性患者は治療からより多くの恩恵を受け.予後が良好であると考えられているが.これは病期.病理の種類.一般状態スコア.分子生物学的変化などの多くの要因に影響されるものである。
V. 結論
結論として.肺がん研究の進歩に伴い.女性肺がんに対する理解は表面的なものから深いものへ.感情的なものから合理的なものへと進歩し.この理解が徐々に女性肺がんの臨床に反映され導かれ.女性肺がん全体の治療が向上し女性肺がんの生存期間が延長されればと願っている。