遺伝性代謝疾患（inheritedmetabolicdiseases,IMD）または先天性代謝異常（inborn errormetabolism,IEM）は.特定の酵素.輸送タンパク質.膜受容体などのコーディング遺伝子が変異し.生化学的代謝異常.中間代謝産物またはバイパス代謝産物.または最終代謝産物の欠乏の蓄積をもたらし.一連の臨床症状を引き起こすの体の代謝過程に関与している。 IEMはほとんどが常染色体劣性遺伝であり.少数が常染色体優性遺伝またはX連鎖性伴性遺伝.ミトコンドリア性遺伝などである。1908年にGarrodがIEMの概念を提唱して以来.これまでに500種類以上の疾患が見つかっている。 残念なことに.IEMは成人神経学の片隅で忘れ去られた存在であり.小児神経学の仲間たちの指導のもと.近年ようやく注目され始めたばかりである。 私は.全国の有名な病院で.遺伝性痙性対麻痺の若者と診断され.実際にはメチルマロン酸尿症で.簡単なビタミンB12だけで治癒した例を見てきた。 B2患者に新たな命を与えたり.脳血管障害を主症状と診断された兄妹が実はグリコーゲン蓄積症II型であったり.捻転痙攣.再離断.乾癬で絶命寸前と診断された小学生が実はビオチニダーゼ欠乏症で.ビオチニダーゼ補充療法で回復したり.四肢の痛みと発汗不足を主症状として長年治療を求めてもうまくいかなかったファブリー病の父娘もいたりと.枚挙にいとまがない。 実際.当院の神経内科でも.ミトコンドリア脳筋症.肝腫大症.ドパ反応性ジストニア.アドレノロイコジストロフィーなど.なじみのあるIEMもあるが.遺伝性代謝疾患は500以上あり.私たちが知っているのはほんの一握りである。 少なくとも.体内の酵素の数と同じだけの遺伝性代謝疾患があるといえる。 例えば.通常であれば.Aは酵素Eと補酵素Fの働きでBを産生する基質として利用される。EやFの活性の一部または全部が失われると.Aは体内に大量に蓄積し.バイパス経路を通って有害物質bを産生し.Bの欠乏とともに神経系.肝臓や腎臓.皮膚.造血系などに障害をもたらす。 一方.酵素欠乏の程度は様々であるため.患者の症状は軽い場合もあれば重い場合もあり.すべての遺伝性代謝異常症には新生児型.若年型.成人型晩発型がある。 出生直後に早死にする人もいれば.生涯発症しない人.あるいは成人期になってから食生活の急激な変化や外傷・感染症などの大きなストレスが加わって初めて顕著になる人もいる。 遅発性IEMの臨床症状は主に神経筋症状であるため.成人神経科で最初に診察されることが多く.私たちにとっても大きな課題となっている。 詳細な病歴.母体歴.家族歴.食習慣.罹患パターンを調べ.血液や尿のルーチン検査.生化学分析.血中アンモニア.血中乳酸.血中ホモシステイン.その他の簡単な検査と組み合わせてIEMの痕跡を探さなければならない。 IEMは.関与する代謝基質によって.グルコース代謝異常（酸マルターゼ欠損症.フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ欠損症など）.アミノ酸代謝異常（フェニルケトン尿症.尿素サイクル異常症）.有機酸代謝異常（グルタル酸尿症.メチルマロン酸尿症）.脂肪酸代謝異常（多アシルCoA脱水素欠損症）.核酸代謝異常（アデノシンデアミナーゼ欠損症）.金属代謝異常（アデノシンデアミナーゼ欠損症）に直接分類することができる。 欠損症）.金属代謝異常（ウィルソン病）などがある。 IEMは.異常代謝産物の分子サイズによって.低分子疾患（有機酸代謝異常症など）とオルガネラ疾患（ライソゾーム貯蔵病.ミトコンドリア脳筋症など）に分けられ.前者は.発症が早く.病勢が反復し.身体所見や病理学的特徴に乏しく.治療効果が大きい。後者は.発症が緩やかで.増悪が進行し.身体所見や病理学的変化が比較的特異的であることが多く.一般的な治療に対する反応が乏しい。 最も多いのはミトコンドリア脳筋症で.筋生検病理組織学的に典型的な破断赤線維（RRF）を認めることがあり.当院の神経筋病理診断室では200例近くのミトコンドリア脳筋症が診断されている。 IEMの検査診断は.病歴や症状の特徴に応じて.単純なものから複雑なものまで.初期スクリーニングから精密なものまで.一定の段階を踏んで行う必要がある。 主に血液と尿のルーチン検査.血液生化学分析.アミノ酸の定性または定量分析.有機酸分析.リポイルカルニチン分析.長鎖および超長鎖脂肪酸分析.プリンおよびピリミジン分析.炭水化物および糖アルコール分析.オリゴ糖およびムコ多糖分析.酵素分析およびDNA分析が含まれる。 尿.血液.脳脊髄液.組織生検.その他の日常的な検査結果は.遺伝性代謝疾患の可能性を示唆することができ.さらなる検査プロジェクトの選択に役立ちます。 医療従事者.特に小児科医の遺伝性代謝疾患に対する理解が深まるにつれ.中国の主要都市の相当数の病院では.乳酸.ピルビン酸.血液アンモニア.血液ガス分析.尿スクリーニングなどの検査が日常的に行われるようになり.特定のアミノ酸や有機酸.エネルギー代謝不全疾患の初期スクリーニングが可能になった。 アミノ酸分析は遺伝的代謝疾患を診断する重要な手段であり.現在ではそのほとんどが自動アミノ酸分析装置.高速液体クロマトグラフィーまたはタンデム質量分析計によって定量分析されており.複雑なアミノ酸疾患の診断に有用である。 血中・尿中アミノ酸分析の適応としては.①家族が特定の遺伝性代謝疾患患者と診断されている.または類似の症状がある.②アミノ酸.有機酸.エネルギー代謝異常の疑いが強い.③原因不明の代謝異常（代謝性アシドーシス.アニオンギャップ増加.高アンモニア血症.低血糖.ケトン尿症.酸尿症.血中尿酸値低下など）.④腎障害（結石.尿細管機能異常.ファンコニー病など）などがある. 腎障害（結石.尿細管機能異常.ファンコニー症候群）.⑤水晶体脱臼.白内障.⑥てんかん性脳症.⑦毛色異常.特異体臭.⑧有効な食事療法。 ビタミンB1感受性型の分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ欠乏症（カエデ糖 尿症）で.ビタミンB1補充後も病状が進行しなかった症例をアミノ酸分析で診断した。 体液（尿.血漿.脳脊髄液）中の各種有機酸の定量・定性分析にガスクロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィー質量分析計を応用することにより.体内の各種代謝経路の状態について極めて貴重な情報を得ることができ.遺伝性代謝疾患のハイリスク・スクリーニングや診断に重要なツールとなる。 有機酸分析の適応は.①原因不明の代謝異常（代謝性アシドーシス.血中乳酸増加.アニオンギャップ増加.非ケトン性低血糖.高アンモニア血症など）.②中毒症状.③有機酸・アミノ酸疾患の疑い.④脂肪酸酸化障害・エネルギー代謝障害の疑い.⑤原因不明の肝腫大.⑥原因不明の神経・筋疾患.⑦原因不明の白質脳症などである； (8)多系統の進行性障害など。 タンデム質量分析計を用いてろ紙血液サンプルのアミノ酸およびアシルカルニチンプロファイルを測定することにより.アミノ酸疾患.有機酸血症.脂肪酸酸化異常を含む30以上の遺伝性代謝疾患を数分で迅速にスクリーニングすることができ.1回の実験で様々な疾患を検出することが可能であるが.一部のスクリーニング陽性症例については.有機酸またはアミノ酸の定性/定量分析により再度確認する必要がある。 ある種の遺伝性代謝疾患の診断には.皮膚.結膜.肝臓.筋肉などの生検が必要で.組織学的な外観や超微細構造から診断がつく場合もあれば.DNAや酵素の検査がさらに必要な場合もある。 IEMが強く疑われる症例や原因不明の死亡例では.剖検時に体液や組織標本を採取する必要があり.最終診断の重要な基礎となることが多い。 遺伝性代謝疾患の治療目標は.代謝異常とそれが引き起こす病態生理学的変化を是正することであり.治療管理の主な原則には.欠損酵素基質の摂取コントロール.酵素置換療法.毒性代謝産物の排泄促進.末端代謝産物置換.酵素補酵素置換療法.遺伝子治療.対症療法的支持療法などがある。 新しい世代の臨床医として.IEMの診断と治療に注意を払うことは我々の義務であり.責務である。