副甲状腺ホルモン（PTH）は.カルシウムとリンの代謝を調節し.体内のカルシウムの恒常性を維持する主要なホルモンです。 その末梢代謝は主に腎臓.骨.肝臓で行われ.骨芽細胞や腎尿細管細胞を標的として.骨と腎臓に直接作用しています。 骨芽細胞は.その膜にPTH1-84やPTH1-34の断片と結合するPTH受容体を持っており.骨はPTH1-34を優先的に取り込んで速やかに反応していると考えられています。 また.腎尿細管細胞の膜には両ペプチド断片の受容体があり.PTH1-84とPTH1-34が結合して再吸収され.そこでPTH1-84が介在することが可能です。 肝臓はPTHの主な標的組織ではなく.PTH1-34を取り込むだけで.アミノ末端とカルボキシ末端に分解される主な部位である。 PTHの骨に対する作用は.一方では破骨細胞の数と生存率を増加させ.骨吸収を促進し.Ca2+とP3+を血中に放出し.他方では骨芽細胞の数を増やし.破骨細胞からの骨成長因子の放出を促進し.骨形成を促進し.これが話題のPTHの骨粗鬆症治療効果の基礎となっています。腎に対するPTHの作用は近位尿細管でCa2+とP3+を放出します。 の再吸収を促進し.1a水酸化酵素活性と25(OH)VitD3の活性型1,25(OH)2VitD3への変換を促進し.十二指腸と小腸でのCa2+の吸収を高め.血中カルシウム濃度を上昇させます。 近年.PTHと骨粗鬆症の関係に関心が高まっており.文献上でも骨粗鬆症のPTH治療に関する報告がいくつかあります。 1.骨粗鬆症のPTH治療の根拠 骨粗鬆症は一般的な骨代謝疾患であり.経済の発展や人間の寿命の伸びとともに.骨粗鬆症はますます深刻な世界的健康問題になっており.骨粗鬆症性骨折は世界の多くの国で高齢者の間で罹患率と死亡率が高く.人々の健康を著しく損なう疾患で.静かな疫病として知られています。 この病気の予防と治療は医学界の共通の関心事ですが.原因が複数あり.病態が複雑なため.合理的で効果的な治療経路の探索が内分泌学者からますます注目されるようになってきています。 Prankらは.健常者におけるPTHの分泌は経時的であることを観察している。 一つは.PTH分泌の運動状態が分単位で変動することで.この段階の主な役割は.カルシウムのホメオスタシスを調節することである。 もう一つは.PTH分泌状態の高い安定性.すなわち1日の分泌回数と各分泌量の規則性で.この段階の主な役割は.骨量と骨代謝のバランスを正常に保つことです。 健常者では.骨再建中のPTH血漿濃度の変動がPTH受容体によるPTH親和性の低下を防ぎ.PTH分泌の変動から高度な規則性への移行が骨吸収と骨形成の生理的バランスを保つが.骨粗鬆症患者では.PTHが無秩序に分泌されて骨形成と骨吸収のバランスを崩し.骨量減少と構造変化が起こる。 このことは.PTHの分泌方法の変化が骨粗鬆症の主な原因の一つである可能性を示唆しています。 一般に.骨粗鬆症の治療は2つの側面から始める必要があります。1つは破骨細胞抑制剤の使用で.よく知られているジホスホネート.エストロゲン.カルシトニンなどは破骨細胞の活動を遅らせたり抑制したりして.骨粗鬆症の発症を予防しますが.これらの薬剤では破骨細胞を刺激して強い新しい骨を生成させることはできず.つまり損傷した骨を再生することができず.骨の吸収速度を遅くするだけです。 別の側面では.フッ素製剤やPTHなどの骨形成促進剤を使用しますが.PTHはフッ素製剤と異なり.PTH刺激により形成される骨は正常なものであることが特徴です。 そのため.PTHはこのような薬剤の中で最も有効であると考えられており.実際.PTHは今世紀の1930年代には既に発見されていましたが.注目されるには至りませんでした。 この10年間で.多くの動物および臨床研究により.PTHが単独または併用で骨量の増加.骨質の改善.骨粗鬆症の治療の新しい方法であることが明らかになりました。Ejerstedらは.PTHが骨増殖促進作用を有することを報告しました。Toromanoffらは実験的に次のことを示しています：骨粗鬆症雌ラットにPTHを投与した後.ラットの総カルシウム量は正常レベルに戻り.毎日ヒト（h）の注入を行いました。 PTH1-34 は.脱脂ラットおよびビタミン D 欠損ラットにおいて.用量依存的に骨カルシウムおよび乾燥重量を増加させ.骨量減少を修正し.骨形成を促進した。 さらに.その効果はエストロゲン.ジホスホネート.フッ素製剤よりも優れていました。 中国では.Bai Xiuyingらも.マルチレベル.マルチレベルの実験室研究により.PTHが骨類似細胞の増殖に寄与していることを発見している。 PTHが骨細胞の増殖・分化に寄与する細胞内メッセージ経路は.アデニル酸シクラーゼ／プロテインキナーゼAを介するという説とホスホリパーゼC／プロテインキナーゼCを介するという説があり.よくわかっていない。Rixonらは.骨芽細胞においてPTHがPTH受容体の低親和領域に結合し.プロテインキナーゼを活性化することにより.骨形成を促進するという細胞機構を示している。 PTHは.PTH受容体を含む骨芽細胞を刺激して.インスリン様成長因子I（IGF-I）などの骨形成生化学因子のオートクラインおよびパラクライン分泌を促進し.骨髄中の骨芽細胞前駆体の増殖を促し.これらの前駆体の骨形成能のある骨芽細胞への分化を促進するとともに骨芽細胞の活性を上げて骨を刺激しています 骨粗鬆症のPTH治療について 成人の骨格は.日常生活で生じる小さな骨折を修復し.最適な体重を支える構造を維持するために.常に形を変えている。 Maらは.PTHの骨形成作用が経時的に減少し.骨溶解作用が増加することを見いだした。 骨形成促進剤であるPTHと骨吸収抑制剤の組み合わせの重要性が明らかになった。 2.2 骨粗鬆症治療におけるPTHの投与量 一般に.長期間の高用量のPTHは骨芽細胞を抑制し.大型単球を破骨細胞に変換して骨吸収を促進するが.低用量のPTHは骨芽細胞を刺激して新しい骨を形成し.骨の機械的強度を増加させる骨同化作用があると言われています。 少量のPTHを定期的に注射して骨芽細胞を刺激すると.さまざまなオートクラインおよびパラクラインの骨形成因子が生じるが.高用量のPTH刺激を持続すると.骨芽細胞にコラゲナーゼ.顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）.インターロイキン6（IL-6）や線維素活性化因子プロスタグランジンE2（PGE2）など多くの異なった因子が発現するようになる。 これらは共に骨芽細胞を補い.活性化させる。 PTHが標的細胞膜上の特定の受容体に結合することが.標的細胞の機能変化の引き金となる；PTHが受容体に結合すると.様々な細胞内メッセージ経路が活性化され.細胞外メッセージを伝達または増幅し.標的細胞の機能を調節する；骨芽細胞膜上のPTHに対する受容体（PTH-R）は複数存在する；少量のPTHがPTH-R1に結合すると.アデニル酸シクラーゼ系を介して骨形成を行う；骨芽細胞膜のPTH-R1がPTHの受容体となる。 一方.高用量のPTHはPTH-R2を介してホスホリパーゼC系を活性化し.骨粗鬆症の骨吸収を促進させる。 2.3 骨粗鬆症に対するPTHの投与様式 PTHには骨形成作用と骨溶解作用があり.投与様式の違いにより.PTHの連続注入は骨量減少を.間欠投与は骨量増加に有効であるなど.異なる結果をもたらすことがある。 すでに述べたように.Prankらは.骨粗鬆症患者のPTHの分泌は正常者のような時相を欠くことを発見したので.PTHの間欠皮下注射により.骨粗鬆症患者のPTH分泌を人為的に正常者のような状態にし.骨粗鬆症を治療する目的を達成することができたのです。 PTHを毎日皮下または静脈内に持続注入したラットでは骨形成が促進されるが.持続注入したラットだけが骨吸収の増加を示し.イヌの実験でも再現されたように.PTHの毎日の注入は骨量を増加させるという純結果となった。 本剤による骨吸収の抑制後.PTHを連続または間欠的に投与すると.いずれの投与方法でもラットの骨カルシウムと乾燥重量が増加したことから.PTHの連続注入で骨量が増加しないのは.それがもたらす骨形成が.それに伴う骨吸収の増加によって打ち消されるためであることが示唆された。 3.問題点 現在.骨粗鬆症の治療にはhPTH1-3440-100ugを週3～5回皮下注射するのが一般的ですが.皮下投与でなければならないことが大きなデメリットであり.患者さんの長期にわたる協力が得られない可能性があり.経口活性または鼻粘膜スプレー活性のPTH製剤の開発が急務の課題となっています。 アデニル酸シクラーゼを刺激する最も機能的に均質なフラグメントであるhPTH1-31は.より大きなデュアルシグナリングフラグメントのhPTH1-84やhPTH1-34と同じ骨形成効果を持つが.それらの最初のCa2+およびプロテインキナーゼC誘導がなく.したがって血中Ca2+濃度には影響を与えない。 このように.アデニル酸シクラーゼを活性化するPTHの断片〜hPTH1-31は.骨芽細胞を効果的に刺激して強い骨を形成することにより骨粗鬆症の効果を高める薬剤であり.安全で効率がよく副作用が少ない。 分子生物学的技術の発達により.PTHとその受容体の遺伝子発現.分子構造.シグナル伝達システムの研究が進めば.非注射ルートによるPTHの小断片の開発が促進されるでしょう。 骨粗鬆症の治療には.注射以外の方法で投与できる副作用の少ない安価な単機能PTHフラグメントの製造がトレンドとなっています。