ビスフォスフォネートは.新たに合成された化学物質で.ハイドロキシアパタイト結晶に強く結合し.酵素による消化を受けないため.半減期が何年も何十年もある。 破骨細胞の代謝活性を低下させ.骨を吸収する能力を低下させる効果がある。 ビスフォスフォネートは骨芽細胞にも作用し.骨芽細胞の破骨細胞への刺激作用を抑制することができます。
(i) 予防と治療のメカニズム
ビスフォスフォネート（BPS）は.ピロリン酸の酸素原子の位置を炭素原子に置き換えてP-C-P構造を形成するため.化学的に安定で耐酸性があり.酵素による加水分解を受けにくい物質である。 P-C-P構造を持つBPSは.骨組織と強い親和性を持っています。
BPSはR1側鎖に水酸基（OH-）が結合することで骨塩との結合が促進されるが.R2側鎖は結合化学によって骨吸収抑制能に違いが見られる。
BPSは.骨溶解時の破骨細胞（OC）による吸収後の骨組織への蓄積.骨吸収時のOCブラシボーダーの酸性化.骨組織からの吸収内腔でのBPSの放出により作用します。
BPSのOC取り込みは.もはやブラシマージンを形成することができないため.骨吸収の機能を失い.細胞骨格の破裂は.アクチンリングの形成を防ぐ。細胞骨格の破裂は.主にBPSはOCの数を減らし.OC成熟を防ぎ.破骨細胞前駆体の融合を防ぎ.OCのアポトーシスだけでなく.マクロファージとヒトミエロマ細胞も含めて.引き起こす。
BPSは骨芽細胞のアポトーシスを抑制する。
BPSは.分子量＜10KDのOC阻害剤である骨芽細胞（OB）の分泌をナノモル濃度で刺激する。
窒素原子を持たないBPS（CLO.ETIなど）は.細胞膜のアミルtRNA合成酵素を介してアデノシン三リン酸（ATPまたはAPPP）に結合し.加水分解されないATPアナログを形成することにより.細胞のエネルギー代謝に影響を及ぼす。
alanやepazoteなどの含窒素原子BPSの作用機序は.メバロン酸の細胞内代謝経路を阻害し.OCの骨吸収機能を阻害するとともに.タンパク質のイソプレニル作用を阻害して.低分子GTPase機能を喪失させるものです。
ビスフォスフォネートは.生体内で自然に合成されない合成薬で.体内で代謝されて構造を変化させることはありません。
これらは経口投与後の生物学的利用能が低く.吸収率は摂取量の1％以下と10％以下である。 生物活性が強いほど.吸収率は低くなります。 EHDPなどのビスフォスフォネートの中には.鉱化障害を引き起こす用量に極めて近い用量で骨吸収を阻害するものがあります。
吸収部位：胃から始まり.主に受動拡散により小腸で吸収される。 食事.特にカルシウムや鉄分を含む食品は吸収を妨げるので.食事と同時に摂らない.牛乳や乳製品.鉄分と一緒に摂らない.オレンジジュースやコーヒーも吸収を低下させることがある。
ビスホスホネートの血中吸収量は.EHDP（ヒドロキシエチルホスホン酸ナトリウム）.CLO（クロロメチルビスホスホン酸）.またはパミドノネートの2/3以上.またはALN（アレンドロネート）以下.すなわち血液成分の50〜80％が腎経路で限外ろ過されて.吸収量の20〜50％が骨組織で吸収されて.例えば.CLO吸収20%.EHDP 50%.Allendronate 50%が含まれます。 パミドノネートのような一部のビスフォスフォネートは.肝臓や脾臓など他の臓器にも沈着することがあり.特に高用量または急速な静脈内注入の後では.投与量が多いほど沈着量が多く.金属イオンと複合体または自己凝集塊を形成し.その後.網球により食作用が行われます。 したがって.ビスフォスフォネートは.凝固形成による腎不全を引き起こす可能性があるため.急速に大量に注入することは避けなければならない。
ビスフォスフォネートの血中半減期は非常に短く.ラットで数分.ヒトで約30-60分です。 ALNは主に破骨細胞の下に集積するが.EHDPは破骨細胞と骨芽細胞の両方の下に集積し.大量に破骨細胞と骨形成の両方の部位に沈着している。
ビスフォスフォネートの骨への蓄積・保持は長期にわたり.臨床治療量の投与では飽和せず.少なくとも数年あるいは数十年プラトーに達するようです。 一方.連続投与による骨吸収抑制効果は.動物でもヒトでも.比較的早く最大効果に達します。 ビスフォスフォネートは.骨組織に埋もれていると活性化しない。
ビスフォスフォネートの体内半減期は.骨の回転速度そのものに大きく依存します。骨に沈着してハイドロキシアパタイトと結合したビスフォスフォネートは.骨の回転が起こったときにのみ放出され.骨吸収を遅らせるのは薬剤の沈着です。 ビスフォスフォネートの種類によって半減期もまちまちで.ラットでは約3ヶ月から1年.CLOはEHDPやPamidnoateより早く.ヒトでは半減期が10年に及ぶものもあります。
骨格に沈着したビスフォスフォネートは薬理活性を持たないが.最近のマウスの結果から.形成された骨組織は高用量のALN投与でも正常に吸収されることが示唆され.1回の投与で長期間にわたって活性を発揮する可能性が示唆されるようになった。
腎クリアランス：ビスフォスフォネートの吸収量.すなわち骨に吸収された量の50-80％が速やかに腎臓から排泄される。
その他の投与経路：鼻腔スプレーや経皮投与による投与は生物学的活性が確認されている。
(ii) 臨床への応用
臨床で使用される最も一般的なビスフォスフォネートは.エチドロネート（EHDP）.クロドロネート（CLO）.パミドロネートとアレンドロネート（ALN）.リセドロネート（RIDRONATE）です。 ビスフォスフォネートを抗腫瘍剤としてがん患者さんに使用することが研究され.発展してきました。 腫瘍性骨溶解症に対する補助療法としてビスフォスフォネートを使用することで.骨痛の緩和.高血中カルシウムの低減.骨折の減少など.患者のQOLの向上が期待できます。 ビスフォスフォネートの主な使用対象は.ペジェト病.各種疾患による高カルシウム血症.腫瘍による骨溶解など.骨溶解活性の亢進が特徴的な骨疾患である。 骨粗鬆症の治療の成功は.海綿体の骨量の安定化.あるいは増加に反映されます。 ビスフォスフォネートの皮質骨に対する有効性は明らかではありません。
(iii) 適用方法
ビスフォスフォネート系経口剤では.一般に次のような正しい服用方法が推奨されています。お茶.飲み物.牛乳.コーヒー.ミネラルウォーターなどと一緒に服用しないように注意し.200mlの普通の水で空腹時に服用してください。 ビスフォスフォネートのバイオアベイラビリティを高め.消化器系の副作用を軽減するため.本剤服用後30分以内に他の薬や食べ物を摂取しないこと.本剤は横にならずに座位または立位で服用すること。
一般的な用法・用量は次のとおりです。
エチドロネート：400mg/日を14日間経口投与し.10～13週間の休薬期間を置く間欠的なサイクル投与。
クロドロネート：推奨用量は400mg/日または800mg/日である。
Pamidrnate：通常.1回30 mgを3ヵ月ごとに静脈内投与する。
アレンドロン酸塩：通常.経口剤は1日10 mgを経口投与する。 最近.70mg/回.週1回の投与法が報告されており.副作用を軽減した治療法として有効であると考えられる。
レジドロン酸塩：1日2.5mg又は5mgを経口投与する。
シマドロネート：1日5 mg経口投与 イバンドロネート：1日0.5～5 mg経口投与または3カ月ごとに0.5～2 mg点滴静注。
(iv) 安全性
ビスフォスフォネート系のアレンドロン酸塩.エチジオン酸塩クロドノン酸塩パミジオン酸塩ティルジオン酸塩の5種類については急性.亜急性.慢性毒性試験のみが報告されており.毒性反応は少なく.催奇形性.変異原性.発がん性の試験は陰性であった。 皮下注射の場合.局所壊死を起こすことがある。
主な急性毒性反応は低カルシウム血症で.主に静脈内投与時に発現する。 EtidnouateとPamidnonateは胎盤を通過して胎児に影響を与える可能性があります。 毒性反応もビスフォスフォネートの種類によって異なります。
ビスフォスフォネートは経口投与後に消化器症状を引き起こすことがあります。例えば.アミノビスフォスフォネートの経口投与後は胸焼け.吐き気.嘔吐が起こります。 経口ビスフォスフォネートは.潰瘍疾患.食道狭窄.食道裂孔ヘルニアおよび胃食道逆流症の患者には慎重に使用するか.または禁忌とする必要があります。 副作用の発生を抑えるために.正しい投与方法を用いる。
ビスフォスフォネートの静脈内使用は血管炎を引き起こす可能性があり.高濃度のビスフォスフォネートを急速に静脈内投与すると.血中カルシウムと結合して腎毒性を引き起こす可能性があります。 他の報告では.パミドロネートは重篤な食道炎.発熱.低カルシウム血症.低リン酸血症.また頻度は低いがインフルエンザ様症状および胃腸反応を引き起こすことが示唆されている。