トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は.エストロゲン受容体（ER）.プロゲステロン受容体（PR）.ヒト上皮成長因子受容体（HER2）の発現が陰性の乳がんで.全乳がん病型の約15％～20％を占めています。 トリプルネガティブ乳がんは.非トリプルネガティブ乳がんに比べて悪性度が高く.脳.肺.肝臓などの内部転移の確率が高く.骨転移の確率が低いため.適切な薬剤治療標的がないことと合わせて.予後不良で死亡率が高い場合が多いとされています。
トリプルネガティブ乳がんは.ER.PR.HER2の発現がないため.乳がんに対する内分泌療法や抗HER2標的治療が有効でない場合が多く.また.HER2の発現がないため.乳がんの治療効果が得られない場合があります。 現在.トリプルネガティブ乳がんには化学療法がより推奨されていますが.目標とする標準的な治療レジメンは存在しません。
プレシジョンメディシン思考が進む中.多くの新しい化学療法剤が登場し.他の薬物標的も探索され続け.再発・転移性トリプルネガティブ乳がんの治療に新たな希望を与えている。 ここでは.再発・転移性トリプルネガティブ乳がんに対する全身治療についてご紹介します。
再発・転移性トリプルネガティブ乳がんに対する化学療法
について
再発・転移性トリプルネガティブ乳がんに対する化学療法は.一般的に単剤での連続化学療法または併用化学療法が望ましいとされています。 通常.併用化学療法は単剤逐次化学療法よりも客観的寛解率や無増悪生存期間が優れていますが.併用化学療法は毒性が強く.患者は途中で切り上げたり中止したりすることがあり.生存率も限られます。 一方.単剤の連続使用は.毒性作用が比較的少なく.投与中の減量や中止の可能性が少ない。
一般に.医師は腫瘍の急速な縮小や症状の緩和を必要とする患者には併用化学療法を.忍容性やQOLを優先する患者には単剤逐次化学療法を選択します。 トリプルネガティブ乳がんの場合.従来の化学療法に対する感受性がかなり異なることに留意することが重要です。
よく使われる単剤
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- ドキソルビシン.エピルビシン.ピラルビシン.ドキソルビシンリポソームなどの
- アントラサイクリン;
- Doxorubicin, Epirubicin, Pirarubicin and Doxorubicin liposomesなどのアントラサイクリン系化合物 。
- パクリタキセル.例えばパクリタキセル.ドセタキセル.アルブミン結合パクリタキセルなど
- カペシタビンやゲムシタビンなどの代謝拮抗剤;
- ビンクリスチン（ビノレルビン）やエリブリン（エリブリン）など.非パクリタキセル系の微小管形成阻害剤です。
。 アルブミン結合パクリタキセルは.臨床上の必要性（例えば.アレルギー反応の低減など）により.パクリタキセルまたはドセタキセルの代替として使用することができる。 週1回のパクリタキセルまたはドセタキセルを置き換える場合.アルブミン結合パクリタキセルの週投与量は 125 mg/㎡を超えてはならない
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その他.有効な単剤としては.シクロホスファミド.シスプラチン.エトポシド.ビンクリスチン.ミトキサントロン.フルオロウラシルなどが挙げられます。
一般的な併用化学療法レジメン
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- シクロホスファミド.ドキソルビシン.フルオロウラシル（FAC/CAF）レジメン；
- シクロホスファミド.エピルビシン.フルオロウラシル（CTF）レジメン；
- ドキソルビシン.シクロホスファミド（AC）レジメン；
- エピルビシン.シクロホスファミド（EC）レジメン；
- ドキソルビシンとドセタキセルまたはパクリタキセルを併用したレジメン（AT療法）;
- シクロホスファミド.メトトレキサート（Meth）.フルオロウラシル（CMF）レジメン；
- ドセタキセルとカペシタビンの併用療法；
- ドセタキセルとカペシタビンの併用療法
- ギシタビンとパクリタキセルの併用レジメン。
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<フルオロウラシル.エピルビシン.シクロホスファミド（FEC）レジメン；
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トリプルネガティブ乳癌の場合.医師は通常.ゲムシタビン＋カルボプラチン（カルボプラチン）またはシスプラチン（シスプラチン）レジメンを患者さんに選択します。
化学療法の期間
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標準的な薬物治療は.病勢進行まで1レジメンを適用し.その後切り替えるものですが.全生存期間（OS）に差があるという証拠がない以上.長期化学療法か短期化学療法後の中止または維持療法かを.効果.薬物有害作用.患者のQOLと照らし合わせる必要があるのが現状です。
複数の化学療法レジメンの比較解析
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- アントラサイクリンとパクリタキセルは.依然としてトリプルネガティブ乳がんに対する基本的な治療薬であり.いくつかの大規模な国際多施設共同臨床試験において.パクリタキセルとアントラサイクリンの併用または連続投与が.従来のアントラサイクリン併用化学療法レジメンよりも優れていることが実証されています。
- 近年.トリプルネガティブ乳がんにおける白金製剤の役割について.多くの研究が行われ始めています。 トリプルネガティブ乳がんに対するプラチナ製剤単独の治療効果は.臨床で一般的に使用されているドセタキセルと比較して.全体として有意差はないことが研究により示されています。 進行性トリプルネガティブ乳癌のファーストライン治療に関する試験で.ドセタキセルとシスプラチンの併用療法とドセタキセルとカペシタビンの併用療法が比較されました。 その結果.白金製剤を含むレジメンとドセタキセルの併用療法は.白金製剤を含まないレジメンと比較して.無病生存期間（PFS）と全生存期間において大きな効果があることが示されました。
- トリプルネガティブ乳がんにおける化学療法抵抗性の分野では.パクリタキセルを用いたネオアジュバント化学療法（＝手術前に行う化学療法）により.トリプルネガティブ乳がん患者がTEKT4変異を持ち.微小管の安定性が低下しパクリタキセルの微小管安定化効果に抵抗してパクリタキセル抵抗性になることが判明しています。 したがって.TEKT4変異トリプルネガティブ乳がんは.ビンクリスチンのような微小管脱重合剤に感受性がある可能性がある。
再発・転移性トリプルネガティブ乳がんに対する内分泌療法
乳がんはホルモン依存性の腫瘍であり.腫瘍細胞の増殖は体内の様々なホルモンによって制御されています。 エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体が陽性の乳がん患者さんの多くは.エストロゲンとプロゲステロンが腫瘍の発生に深く関わっています。 体内のエストロゲンとプロゲステロンの濃度を下げたり.内分泌療法によりエストロゲンとプロゲステロンの作用を抑制することで.腫瘍細胞の増殖を抑制することが可能です。
トリプルネガティブ乳がんの患者さんは.ERとPRがともに陰性であるため.従来の内分泌療法は効果がないのが通常です。
しかし.現在得られている知見では.トリプルネガティブ乳がん患者の10％～35％がアンドロゲン受容体を発現していることが確認されています。 アンドロゲン受容体陽性のトリプルネガティブ乳がん患者におけるアンドロゲン受容体阻害剤（ビカルタミドやエンザルタミドなど）の使用は.臨床的に有益な場合があります。
再発・転移性トリプルネガティブ乳がんに対する標的治療
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ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤
。 遺伝性乳がんの「アキレス腱」は.乳がん感受性遺伝子BRCA1/2の変異であり.PARP阻害剤は.乳がん細胞が傷ついたDNAを修復できないように攻撃し.制限することができます。 最終的にはがん細胞のアポトーシスにつながります。 したがって.BRCA1/2 変異を有する乳がん患者は.特に PARP 阻害剤に感受性が高く.プラチナと PARP 阻害剤の併用はBRCA1/2 変異乳がんに対する効果を高める可能性があります。 これまで開発されてきた PARP 阻害剤には.iniparib（イニパリブ.BSI-201）.olaparib（オラパリブ.AZD-228）.Veriparib（ベリパリブ.ABT-888）などがあります。