髄膜癌腫症（MC）は.髄膜転移.軟髄膜転移.癌性髄膜炎とも呼ばれ.悪性腫瘍細胞による軟髄膜とクモ膜下腔への広範囲な転移浸潤によって起こる中枢神経系の重大な合併症である。 腫瘍を持つ患者の生存率の向上と画像診断技術の進歩に伴い.この疾患の発生率は年々増加しています[1]。 最初の症例が報告されてから140年以上経過しているが.その研究の進展は遅れており.分子生物学的検出技術や標的薬剤の臨床への普及により.本疾患の診断と管理にも一定の進展が見られるようになってきている。
1.診断
MCの従来の診断は.現在.臨床症状.脳脊髄液細胞診および画像診断に依存しています。 症状や徴候は神経細胞の侵襲の度合いによって異なるため.特異性に欠ける。 MCの初期の臨床症状は複雑であり.時に潜伏性さえあるため.臨床医は原因不明の頭蓋内圧の上昇.精神異常.脳脊髄・神経病変がある場合には.MCの発生を考慮する必要性を認識する必要があります。 [1,2].
1.1 脳脊髄液細胞診
MCの診断には.脳脊髄液中のがん細胞の検出がゴールドスタンダードとされることが多い。 しかし.初期には陽性率が低く.特異的ではあるが感度が悪い。 細胞診の陽性率を上げるために.神経障害やMRIで異常が示唆された部位に細胞診用の脳脊髄液を10.5ml以上採取することが有効である。 初回の腰椎穿刺での脳脊髄液の陽性率は45％で.腰椎穿刺を繰り返すと80％～90％に上昇し.3回以上の腰椎穿刺では細胞診陽性率の上昇に寄与しないとの研究報告がある[3]。 脳脊髄液を必死に探しても.5％の患者さんは脳脊髄液検査で異常を発見できないため.臨床所見とMRI所見の組み合わせが必須となるのです。
特異度は脳脊髄液細胞診より劣るが（77％対100％）.感度は脳脊髄液細胞診とほぼ同等（76％対77％）で.髄膜の肥厚や結節.髄膜の線状あるいは線状増強.髄膜のびまん性増強.時には尾状徴候などの直接的な徴候が認められる。 また.実質容積の減少.脳浮腫.脳室周囲水腫などの二次的な変化も伴います[4]。 なお.MRIの偽陽性率は10％であり.MRIの所見のみでMCを診断することは得策ではありません。
1.3 生化学的指標 脳脊髄液中の蛋白質レベル.乳酸脱水素酵素.β2-ミクログロブリン.β-グルクロニダーゼ.カルチノエンバリアン抗原はMCに対して高い感度を有するが特異性に欠ける [5]． 現在の研究では.腫瘍の攻撃性.血管新生.転移に関連する多くの特異的な生化学的マーカーが同定されており.MC患者の早期診断と治療に役立つと考えられています。 最近の研究では.上皮成長因子受容体（VEGF）が脳脊髄液中の悪性腫瘍細胞の検出に良好な感度と特異性を有することが示されました[6]。 VEGFは内皮細胞の増殖と腫瘍の血管新生によって産生され.肺癌.乳癌.悪性黒色腫などのMCの高リスク患者において適時に検出されれば.MC患者の早期治療に有用であると考えられています。 ケモカインは.腫瘍細胞の転移.増殖.接着に重要な役割を果たしており.例えば.CXCR4やヒト間質細胞由来因子1（SDF-1）などのケモカインは.血管の透過性を高め.腫瘍細胞が脳微小血管内皮細胞を容易に通過することによって乳癌細胞の浸潤・転移に重要な役割を担っていると考えられています。 CXCR1.CXCR2.CXCL-8.EGFRなどの分子マーカーの診断価値もさらに検討されている[6, 7]。
現在.中国でのMCの診断には.主に以下の基準が用いられています。
明らかに癌の既往歴がある。
(ii) 臨床の場で新たに発生した神経症状や徴候。
(iii) 代表的なCT.MRI画像。
この診断基準はMCの診断精度を上げるのに有効ですが.細胞診やMRIの所見は病変の初期には感度が低くなります。 この診断基準は.MCの診断精度を向上させるために有効です。
2.治療
現在のMCの治療法は満足のいくものではなく.治療関連の毒性の副作用に関する統一されたガイドラインはありません。 従来の治療法には.主に手術.放射線治療.全身および髄腔内化学療法が含まれる[1,2,8,9,16]。 治療の主な目標は.神経機能の改善または安定化.生存時間の延長.QOLの改善です。
2.1 外科的治療
脳神経外科では.従来の腰椎穿刺による髄腔内投与に比べ.安全性.利便性.痛みが少なく.化学療法剤を脳脊髄液中に均一に分散して投与することが可能です。 オメガ3脂肪酸リポソームと同様の効果を得るために.脳脊髄液中の化学療法剤の基礎濃度を確立するために.オメガ3の髄腔内投与の頻度を増やすことができる。 最近.Linら[10]は.オマヤカプセルと心室腹膜シャントチューブを組み合わせて.化学療法とシャントチューブの一体型とし.シャントチューブの一時閉鎖後に脳室内化学療法を行うことができ.シャント患者がオマヤカプセルを装着できない問題を有効に解決しています。 このワンピースチューブで治療した24名の患者さんの無増悪生存期間と全生存期間はそれぞれ14週間と31週間でした。 手術熟練後の合併症の発生率は低いものの.手術のリスクやオマヤカプセルの感染症は無視できない。
2.2 放射線治療
特に軟性髄膜病変が大きい患者さんでは.脳室内化学療法は脳室管から3mm程度までしか脳実質に浸透しないことが研究で示されており.直径3mm以上のMCには全脳局所放射線治療の併用が不可欠な場合が多いため.放射線治療が一般的な治療法となっています。 また.脳神経や脊髄神経根の病変.ラジオアイソトープ脳室造影で髄液の流れが悪いと判断された部位には.追加の局所放射線治療が必要になることが多いです。 放射線治療の主な目的は.症状や痛みの緩和.腫瘤の縮小.脳脊髄液循環障害の解消である。11 Morrisら[12]は.非小細胞肺がんMC患者125人のレトロスペクティブ解析で.放射線治療により神経障害が一時的に安定するものの.生存時間の改善には至らないことを明らかにしている。 また.全脳脊髄照射は.死亡率が高く.重度の骨髄抑制を伴うため.MCには推奨されない[13]。
2.3 化学療法
2.3.1 頭蓋内化学療法
MCの治療には.抗腫瘍剤の髄腔内投与が確実な方法と考えられています。 一般的に使用されている親水性化学療法剤を直接髄腔内に投与することにより.髄膜に沈着した腫瘍細胞や脳脊髄液中を漂う腫瘍細胞が形成する不顕性病変を死滅させ.さらなる着床の発生を防止することができます。 局所髄腔内化学療法は広く用いられ.患者の生存率を向上させることが示されている[14]が.その毒性副作用も一般的である。 例えば.局所の髄腔内化学療法剤はしばしばくも膜炎を引き起こすので.くも膜炎を防ぐために髄腔内化学療法の前にデキサメタゾンを経口投与する必要があります。 投与経路は.オンマヤカプセルと腰椎穿刺によるものです。 髄腔内化学療法の選択肢は少なく.主にメトトレキサート（MTX）.シタラビン（Ara-C）.チオテパ.さらに生物学的製剤のIL22.α-IFN.LAKなどがあります。
2.3.2 全身性化学療法
全身化学療法の主な課題は.患者の耐容毒性範囲内で.血液脳関門や血液脳脊髄液関門を越えて化学療法剤をより多く浸透させることである。 その主な理由は.MC患者では血液脳関門と血液脳脊髄液関門が破壊されていること.全身化学療法は髄腔内化学療法剤が浸透しない病変を制御できること.また.原発病変を制御できない患者にも有効であること.などです。 全身化学療法で脳脊髄液中に治療濃度まで投与できる薬剤は限られており.主にBCNU.CCNU.VM-26.FT207.HD-MTXなどがあり.他の薬剤と併用されることが多い。 Oechsleらによるレトロスペクティブな研究 [17] では.全身化学療法がMCの生存期間において重要な因子であり.局所化学療法よりもさらに重要な役割を果たすことが明らかにされた。
2.4 新たな治療法
分子標的薬は.正確な効果.低い副作用.良好な患者耐性を持つことから.臨床で広く使用されており.髄膜転移の治療に新たなアイデアをもたらしています。 中でも.上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）クラスの薬剤は.肺の非小細胞肺がん治療に最も広く使用されており.非小細胞肺がんMCの治療でも報告されています。 しかし.同じEGFR-TKIアナログであるゲフィチニブとエルロチニブでは脳脊髄液の透過能力が大きく異なり.最近の研究ではエルロチニブの方がゲフィチニブよりも脳脊髄液の透過能力がはるかに高いことが分かっており.肺腺癌由来のMC患者に対して患者の経済的に可能な限りエルロチニブが第一選択薬として強く推奨され.ゲフィチニブ治療が無効な患者においてもエルロチニブは有効であるとされています は有効であり続ける[18-20]。
Bevacizumabは.血管内皮増殖因子（VEGF）に特異的に結合し.血管内皮の生理活性を阻害して新生血管を減少させ.腫瘍の増殖を抑制する遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体です。 ベバシズマブは.大腸がん.肺がん.腎臓がん.前立腺がん.卵巣がん.神経膠腫などの悪性腫瘍の治療に広く使用されており.新しい研究により.脳転移の治療にも有効であることが示され［21］.特に脳内転移を有するMCに対して.ベバシズマブの適用が報告されています［22］。 トラスツズマブは.髄膜転移を有するヒト上皮成長因子受容体遺伝子（HER-2）陽性乳がん患者にも有効であり.オンマヤ嚢内注射にも使用できます[23]。
近年.多くの新しい化学療法剤が登場し.MCの治療にも大きな可能性が広がっています。 テモゾロミドは.血液脳関門を通過して脳脊髄液に入ることができ.毒性も低い経口アルキル化剤で.MCの治療に広く使われるようになりました。 しかし.最近の第II相臨床試験[24]の結果.MCの治療における第一選択のテモゾロミド単独の効率は低い（15.8%）ことが示されました。 また.乳癌の髄膜転移に対してレトロゾールやトリアムシノロンアセトニドの化学療法を全身に適用した症例報告もある。