浸透圧脱髄症候群（ODS）は.主に中心性非対称性脊髄炎（CPM）および外側非対称性脊髄炎（EPM）として現れる重篤な神経疾患である。 1976年.Tomlinsonは.慢性重症低ナトリウム血症の治療におけるナトリウム濃度の急速な補正が.ODSの重大な合併症となりうることを初めて示唆した1。 その後.慢性アルコール中毒.栄養不良.慢性利尿剤の使用.肝不全.火傷などが証拠となっている。 また.肝不全や火傷もODSの危険因子となる可能性があります。 今回は.神経疾患による低ナトリウム血症に伴うODSについて紹介し.その病態と臨床管理の関連する進歩について概説する。 神経疾患と低ナトリウム血症 神経疾患による水分・塩分代謝異常のうち.低ナトリウム血症が多くみられます。 中枢性低ナトリウム血症は.主に原発性神経疾患（頭蓋大脳損傷.頭蓋内炎症.頭蓋内出血.頭蓋内腫瘍など）.脳神経外科手術.神経親和性薬剤の投与に伴うものである。 脳性塩類欠乏症と抗利尿ホルモン不適正分泌症候群として現れ.CSWSは主に脳機能障害による腎機能の変化と尿からのナトリウム喪失.SIADHは主に抗利尿ホルモンの過剰分泌によるものである。 様々な要因で視床下部-下垂体系の機能障害が起こると.低ナトリウム血症がODSの発症と密接に関係するようになる。 Tsutsumi3 は頭蓋咽頭腫に.Srimanee ら4 は翼状片に下垂体性腺刺激ホルモン腺腫を合併した低ナトリウム血症の ODS を報告しており.低ナトリウム血症補正時に下垂体ホルモンの変化により血中ナトリウム量が制御できなくなり ODS を起こしやすくなると考えられます。 2 低ナトリウム血症の臨床像と診断 高ナトリウム血症のODSは.以下のように発症することが報告されています。 ODSの臨床症状は多岐にわたり.臨床症状を伴わない場合や.典型的な症候（視神経偽脊髄炎や痙性麻痺）に加えて発症する場合があります。 CPMの症状は.発声障害と嚥下障害（皮質髄質路の損傷による二次的なもの）であり.病変が大脳皮質背側に及ぶ場合は.瞳孔および眼球運動異常が見られるようになります。 さらに.意識障害を起こすこともあり.重症の場合は「無痛症候群」として現れることもあります。 MRIは.上記の臨床像がある場合に好ましく.CPMのT1相で低信号.T2相で高信号を特徴とする。 Morenoらは.ODSの臨床診断を受けた13人の患者のMRI研究を行った。臨床像は重症度が異なり.基礎疾患も大きく異なるが.すべての患者がT2相とFLAIR相で脳幹に典型的なODS画像を示した。 拡散強調画像（DWI）はT2相では検出できない病変を検出することができ.従来のMRIでは有意な変化が検出できなかった麻痺患者において.発症24時間以内にDWI画像が変化した症例の報告もある。 発症からMRIでの画像変化が現れるまでに時間的な遅れがあることに注意が必要です。 一般的に発症から10～14日後.MRIで以前より顕著な変化が見られることがあります。 しかし.CPMのMRIの提示は非常に特異であり.多くの人がMRIを基に診断を下すことに慣れているため.そのような患者を早期に見逃してしまいがちで.文献で報告されている診断基準もまだ病理的証拠に言及したものではありません。 とはいえ.MRIは予後の情報を提供するものではなく.病変の範囲や期間によって疾患の転帰を予測するものでもない。 さらに.MRI画像上の病変の程度は.必ずしも臨床的な神経障害の程度や疾患自体の経過と相関しないことが.多くの臨床例で示されています。 3.病態生理学的メカニズム 過剰なナトリウム封入を伴う低ナトリウム血症がODSを引き起こす正確なメカニズムは広く議論されており.アポトーシス仮説が最も代表的であるとされている。 この仮説は.代謝ストレスによるグリア細胞のアポトーシスが.ODS発生の最も根本的な理由であることを示唆している。 グリア細胞はODSに敏感な細胞として.細胞外の浸透圧と電解質の恒常性の調節に重要な役割を担っています。 低ナトリウム血症で脳の間質が低張状態になると.グリア細胞が水チャネルを介して細胞内に水を輸送し.細胞の膨張を引き起こす。 これ以上細胞が膨張しないように.細胞は浸透圧活性物質を細胞外に出して細胞質の浸透圧を下げ.水分の蓄積を抑えるようになる。 血清ナトリウムが上昇し.正常な細胞外浸透圧が回復すると.低張状態だけでなく.イオン欠乏状態から間質中に水分が移行し.相対的に細胞は脱水状態となります。 このとき.グリア細胞はNa+-K+-ATPポンプ（NKAT）を活性化して.細胞内の電解質レベルを調整するためにイオン輸送を行わなければならず.代謝ストレスをもたらす。グリア細胞の代謝特性と構造から.エネルギー枯渇に対して非常に敏感で.最終的にはグルタミン酸毒性代謝経路を介してアポトーシスを活性化させることになる。 4.ODSの治療と予防に生じる神経疾患による低ナトリウム血症の治療 ODSの管理にはいくつかの重要な原則があり.過度のアルコール摂取.著しい体重減少をもたらす栄養欠乏などの危険因子を時間内に特定すること.そしてもちろん.速すぎない速度で血液ナトリウムを補正する必要性にもっと注意を払うことである。 最近の臨床試験では.CPMで髄膜融解に伴う症状が出始めると.抗利尿ホルモン剤による治療が状態を改善することが分かっています。 低ナトリウム血症が過剰に是正された場合.デスモプレシン（AVP）の使用が進行停止に有効であることが示されている。 ナトリウム補給の限界に達した.または限界を超えた患者において.低張尿がまだ排泄されている場合.ナトリウム濃度の過度の上昇を防止または逆転させるためにデスモプレシンを静脈内投与することができる。 報告されているCPMに対するサイロトロピン放出ホルモン.メチルプレドニゾロン.免疫グロブリンによる治療は.エビデンスに基づく医学的根拠がなく.正確な作用機序も不明であるため説得力に乏しいといえます。 ミノサイクリンは.最近.脳の脱髄作用や臨床症状の軽減.低ナトリウム血症の急速な是正後の死亡リスクの低減に有効であることが分かってきました。 その理論的根拠は.ミノサイクリンが血液脳関門の透過性を低下させ.グリア細胞の活性化を抑制し.IL-1αの発現やタンパク質のニトロシル化を抑えること等と関連していると思われる。 5.低ナトリウム血症管理の予防 低ナトリウム血症によるODSの予防の鍵は.低ナトリウム血症の合理的な管理である。 当然.低ナトリウム血症の原因を明らかにし（抗利尿ホルモン分泌異常症候群.痛覚過敏.塩喪失性腎症など）.その管理には特に注意が必要である。 無症候性低ナトリウム血症の管理 明らかな症状のない低ナトリウム血症患者に対する一般的なルールは.緊急に介入する必要はないということである。 血中ナトリウム濃度が115～120mmol/Lまで低下しても.慢性的な適応により無症状となる患者もいます。 しかし.患者さんによっては.疲労感.眠気.吐き気.歩行異常.集中力異常などの軽度の障害が現れる場合があります。 このような患者は.いくつかの可逆的な過剰体積因子の持続を避けるために.臨床的に速やかに特定する必要がある。 症候性低ナトリウム血症の管理 低ナトリウム血症の治療は.病因論的なものであれ.ナトリウムを補正するための特別な措置であれ.ODSの発症には直接関係しないが.ナトリウム補正の速度は重要である。 低ナトリウム血症の患者の治療は.ナトリウムの補正の速度の問題を考慮する必要がある。 低ナトリウム血症の管理におけるジレンマとして.低ナトリウム血症における急速なナトリウム補充によるODSの発症と緩慢なナトリウム補充による脳浮腫の発生とのバランスを十分にとることができない.「やってもやらなくても悪そう」ということを指していることは多くの人が知っていることである。 急性低ナトリウム血症（48時間以内に発症した低ナトリウム血症）に対する治療法 レトロスペクティブな研究により.急性低ナトリウム血症における迅速なナトリウム補正は予後が良好であることが示されている。 血清ナトリウムが急激に比較的大きく上昇しても.神経学的な合併症を起こす患者はほとんどいない。 急性低ナトリウム血症における急激なナトリウム補正は.骨髄融解を引き起こす可能性があると報告した症例もあるが.3-4mmol/L以下のナトリウム補正率は.急性低ナトリウム血症の患者や術後の患者の死亡リスクを高める可能性があるというエビデンスがある。 急速なナトリウム補正による個々のODSのリスクよりも.脳浮腫による死亡のリスクの方がはるかに高いことを考えると.急性低ナトリウム血症に対しては.現在でも急速な血中ナトリウム濃度の補正が行われているのである。 しかし.急性期と慢性期を判断する客観的で統一された臨床基準は存在しません。 したがって.慢性化が疑われる場合には.単純にナトリウムを速やかに補正することはできない。 慢性低ナトリウム血症（48時間以上の低ナトリウム血症.または低ナトリウム血症の期間が確定できない場合）の治療 低ナトリウム血症の治療中は.患者の体による低ナトリウム血症の「自己修正」によって合併症が生じることが多く.その認識が困難である。 ADHの分泌・放出がない場合.患者は大量の希釈尿を排泄し.血中ナトリウム濃度が1時間あたり2mmol/L以上上昇し.12時間以内に生命を脅かすナトリウム過負荷となる可能性があります。 このようなリスクがあるため.通常.外因性ナトリウムの補正速度は1日8mmol/L程度に調整され.血中ナトリウム濃度や排尿の頻繁なモニタリングが必要とされる。 一方.重症の低ナトリウム血症の場合は.てんかんを合併した慢性低ナトリウム血症のように.低ナトリウム血症自体の重症度が髄膜融解を上回り.迅速な管理が必要であることから.迅速かつ制限的なナトリウム補充を行うことがあります。 一般的には.血清ナトリウムの総上昇量が24時間で10mmol/L.48時間で18mmol/Lを超えなければ実行可能である。 6.予後 血中ナトリウム濃度が120mEq/l以下で臨床神経症状を呈したODS患者25名が報告され.全員に3％NaClの静脈内注射が行われた。 その結果.「良い」結果が11件.「悪い」結果が13件でした。 転帰の良い11人のうち7人は完全に回復し.残りの患者も軽度の認知障害や錐体外路性の後遺症のみで機能的自立を達成し.転帰の悪い13人のうち12人が死亡.1人は持続的植物状態であった。 単変量解析では，低ナトリウム血症，低カリウム血症，入院時GCSスコア10以下の3因子が予後不良と強く関連していた． 多因子解析では.血中ナトリウム濃度だけが最も大きな影響を及ぼした。 非重症低ナトリウム血症と厳格な緩徐なナトリウム補充を行った患者におけるODSの症例は.より深い病態解明が必要であり.特にエネルギー代謝にも関わるアポトーシス制御系の特定のサイトカインが関係している可能性が示唆された。 今後の実験研究では.浸透圧ストレスの動物モデルの確立とともに.エネルギー代謝異常の存在を探る必要がある。ODSへの感受性を説明するには.グルコース代謝異常経路の動物モデルで意味のある構造変異を発見する必要がある。 低ナトリウム血症の治療には.AVP受容体拮抗薬をさらなる臨床試験で検証する必要があります。