I. 概要
原発性肝がん（PLC.以下肝がん）は.一般的な悪性腫瘍の一つです。 発症が緩やかで.初期には症状がない.あるいは軽微で.進行が速いため.診断された時点でほとんどの患者はすでに局所進行期や遠隔転移に達しており.治療は困難で予後も非常に悪い。 首都医科大学宣武病院一般外科 王岳華
原発性肝細胞癌は主に肝細胞癌（HCC）.肝内胆管癌（ICC）.肝細胞癌-肝内胆管癌混合などの異なる病理型を含み.その病因.生物挙動.組織パターン.臨床症状.治療方法.予後が大きく異なり.HCCが占める割合としては
中国における肝細胞癌の病因は.主に肝炎ウイルス感染.食品のアフラトキシン汚染.長期アルコール乱用.農村部の飲料水のアオコ毒素汚染.その他の肝代謝疾患.自己免疫疾患.隠微性肝疾患または隠微性肝硬変である。 肝臓がんの早期診断は.効果的な治療と長期生存に不可欠であるため.肝臓がんの早期スクリーニングと早期サーベイランスが重視されている。 定期的な監視スクリーニングの主な指標は.血清α-フェトプロテイン（AFP）と肝臓超音波検査（US）です。 一般に.40歳以上の男性または50歳以上の女性で.HBVおよび/またはHCV感染.アルコール依存症.糖尿病の併存.肝がんの家族歴がある高リスク群に対して.6ヶ月間隔でスクリーニングを実施する。 AFPは肝細胞癌の比較的特異的な腫瘍マーカーであり.AFPの持続的な上昇は肝細胞癌の発症の危険因子であると一般に認められている。 新たに.欧米の学者の中には.AFPの感度や特異度は高くないと考える人もおり.米国肝臓病学会（AASLD）のガイドライン2010年版では.AFPをスクリーニング指標として使用しなくなった。 しかし.中国のHCCの多くはHBV感染に関連しており.欧米諸国のHCCの原因因子（多くはHCV.アルコール.代謝因子）と異なっており.国内ランダム化試験（RCT）の結果と合わせて.実際の
②臨床症状。
1.症状。
肝細胞がんの不顕性前段階とは.病変の発生から不顕性肝細胞がんの診断まで.臨床的な徴候や症状がなく.臨床的に検出できない状態を指し.通常10ヶ月程度です。 肝細胞がんの不顕性期（初期）では.腫瘍は3～5cm程度で.ほとんどの患者さんにはまだ典型的な症状がなく.診断も難しく.ほとんどが血清AFPスクリーニングで検出され.平均約8ヶ月間.その間.少数の患者さんに上腹部膨満.腹痛.脱力.食欲不振などの慢性基礎肝臓疾患に関連する症状が見られることがあります。 したがって.危険因子の高い方にとっては.これらの症状の発生は.肝がんの可能性を警告することになります。 典型的な症状が現れたら.それはすでに肝臓がんの中・進行期であることが多く.トータルで3～6ヶ月程度と急速に進行し.その主な症状は次の通りです：
(1) 肝臓の辺りの痛み。 右上腹部の痛みは最も多く.この病気の重要な症状です。 間欠的あるいは持続的な漠然とした鈍痛や膨張痛であることが多く.病状の進行に伴って増大します。 腫瘍が横隔膜に浸潤している場合.痛みは右肩や右背中に広がることがあり.右後方に成長した腫瘍は右腰部に痛みを引き起こすことがあります。 痛みの原因は.主に腫瘍の成長によって肝臓の腹膜が緊張するためです。 突然の激しい腹痛と腹膜刺激徴候の発現は.上皮下癌結節の破裂と出血による腹膜刺激によるものと考えられます。
（2）食欲不振。 食後の上腹部膨満感.消化不良.吐き気.嘔吐.下痢などの症状は.特異性がないため見逃されやすい。
（3）衰弱と脱力。 進行した患者さんの中には.悪液質な状態を呈する方も少なからずいます。
(4) 発熱。 多くは37.5～38℃前後の微熱が持続することが多く.肝膿瘍に似た不規則な発熱や間欠的な発熱.悪寒が続くこともありますが.発熱前に悪寒がなく.抗生物質の治療は効果がありません。 発熱の多くはがんによるもので.腫瘍からの壊死物質の吸収に関係していますが.時にはがんによる胆管の圧迫や浸潤による胆管炎や.抵抗力の弱まった状態で他の感染症が重なって起こることもあります。
（5）肝外転移の症状。 例えば.肺転移では咳や喀血.胸膜転移では胸痛や血性胸水.骨転移では骨痛や病的骨折などです。
(6)黄疸.出血傾向（歯肉出血.鼻出血.皮下打撲）.上部消化管出血.肝性脳症.肝・腎不全は進行期の患者さんに多くみられます。
（7）パラノプラスティック症候群：肝臓がん組織自体の代謝異常や.がん組織が身体に及ぼす多重作用によって引き起こされる内分泌・代謝異常の症候群です。 臨床症状は多岐にわたり.特定できないが.一般的なものは自然発症の低血糖.赤血球増加症.その他に高脂血症.高カルシウム血症.思春期早発症.ゴナドトロピン分泌症候群.皮膚ポルフィリン症.フィブリノゲン血症異常.カルチノイド症候群などがあるが頻度は低め。
2.身体的徴候。
肝細胞癌の初期には.ほとんどの患者が明らかな関連陽性徴候を持たず.身体検査で軽度の肝腫大.黄疸.皮膚そう痒症を認める患者が数人いるだけで.これらは基礎となる肝臓疾患の非特異的症状であると考えられる。 中・進行肝細胞癌では.黄疸.肝腫大（硬い感触.表面の凹凸.結節の有無.血管雑音）.腹水がよくみられる。 肝炎や肝硬変の既往が背景にある場合は.肝掌握.クモ状母斑.赤色母斑.腹壁の静脈瘤.脾腫を認めることがあります。
（1）肝腫大：しばしば進行性に肥大し.表面は硬く凹凸があり.大小の結節や巨大な腫瘤もあり.境界は明瞭で.しばしば圧痛や圧迫感の程度は様々です。 肝細胞癌が右肋骨弓や剣状突起下方に突出している場合は.対応する部位が局所的に充実して隆起しているのが確認でき.肝臓の横隔膜側に癌がある場合は.主に肝臓下縁の拡大がなく横隔膜の限定的隆起を示し.下縁近くの肝臓表面にある癌腫結節は最も容易に触知できる。
（2）血管雑音：肝細胞癌の豊富で曲がりくねった血管のため.動脈が急に細くなったり.癌の塊が肝動脈や腹部大動脈を圧迫すると.約半数の患者さんで該当部位に吹き出し様の血管雑音が聞こえます。このサインは診断上重要ですが早期診断には重要ではありません。
（3）黄疸：皮膚や強膜が黄色く染まるもので.末期に多く.通常はがんやリンパ節腫大が胆管を圧迫することによる胆道閉塞や.肝細胞の障害によるものである。
（4）門脈圧亢進症の徴候：肝がんの患者さんの多くは肝硬変を背景としているため.門脈圧亢進症や脾腫を認めることが多い。
（4）門脈圧亢進症の徴候：肝細胞癌の患者さんは肝硬変の背景があるため.門脈圧亢進症や脾腫を持つことが多い。
3.浸潤と転移。
（1）肝内転移：当初.肝細胞がんの多くは肝内転移であり.門脈やその枝に浸潤して腫瘍血栓を形成し.それが外れて肝臓に多発転移を起こす傾向があります。 門脈の主枝が腫瘍によって閉塞されると.既存の門脈圧亢進症を引き起こしたり悪化させたりすることが多い。
（2）肝外転移：
①血行性転移で.肺転移が最も多く.胸膜.副腎.腎臓.骨への転移もあります。
②リンパ節転移：肺門リンパ節への転移が最も多く.膵臓.脾臓.大動脈傍リンパ節.時に鎖骨上リンパ節への転移もあります。
（3）着床転移は比較的まれですが.時に腹膜.横隔膜.胸郭に発生し.血性腹水や胸水を引き起こすことがあり.女性では卵巣転移が起こり.大きな腫瘤を形成することがあります。
4.よくある合併症
（1）上部消化管出血：肝細胞がんは.門脈圧亢進症を伴う肝炎や肝硬変を背景に持つことが多く.門脈や肝静脈がんの血栓は門脈圧亢進症をさらに悪化させるため.食道中・下血管や胃底瘤からの出血をしばしば引き起こします。 がんが胆管に浸潤した場合は.胆道出血を起こし.吐血や黒色便が出ることもあります。 また.消化管粘膜のびらん.潰瘍.凝固機能障害などにより.大量に出血する患者さんもおり.ショックや肝性昏睡に至ることもあります。
（2）肝腎腎症・肝性脳症（肝性昏睡）：肝細胞癌.特にびまん性肝細胞癌の進行期では.肝不全.あるいは不全が起こり.肝腎症候群（HRS）.すなわち機能性急性腎不全（FARF）を引き起こすことがあります。 主な症状は.低ナトリウム血症.低カリウム血症.アゾ血症を伴う著しい乏尿と血圧低下で.しばしば進行性の発症を伴う。 肝性脳症（HE）.または肝性昏睡は.末期の肝細胞癌の症状であることが多く.消化管出血.大量の利尿剤.電解質異常.二次感染によって誘発されることが多い。
（3）肝細胞癌結節の破裂・出血：肝細胞癌の合併症の中で最も緊急性が高く.重篤なものです。 自然に破裂することもあれば.外力によって破裂することもあるため.臨床検査では優しく触診し.無理な圧迫をしないことが望ましい。 がん結節の破裂は.上皮下にとどまり.急性疼痛.肝臓の急速な腫大.局所的に軟らかい腫瘤を触知することができ.腹腔内に破裂した場合は急性腹痛.腹膜刺激などを引き起こすことがあります。 少量の出血であれば血性腹膜炎として現れますが.多量の出血であればショック状態に陥り.急速に死に至ることもあります。
（4）二次感染：肝細胞癌の患者さんは.長時間の労作や安静により抵抗力が弱まり.特に化学療法や放射線療法後は白血球が減少するため.肺炎.腸管感染.真菌感染.敗血症など様々な感染症を起こしやすくなる。
（3）補助的な検査について。
1.血液生化学検査。
肝細胞がんは.門脈アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはGOT）およびグルタミン酸アミノトランスフェラーゼ（ALTまたはGPT）.血清アルカリホスファターゼ（AKP）.乳酸脱水素酵素（LDH）またはビリルビンの上昇.アルブミンの低下などの肝機能異常や.リンパ球サブセットなどの免疫指標に変化が見られることがある。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性または5種類の定量検査（HBsAg.HBeAg.HBeAb.抗HBcなど）および／またはC型肝炎抗体陽性（抗HCVIgG.抗HCVst.抗HCVns.抗HCVIgM）はすべて肝炎ウイルス感染の重要な兆候である。 HBVDNAとHCVmRNAは肝炎ウイルス量を反映することができます。
2.腫瘍マーカー検査。
血清AFPとその異質体は.肝細胞癌の診断のための重要な指標と最も特異的な腫瘍マーカーであり.中国では肝細胞癌のスクリーニング.早期診断.術後のモニタリングとフォローアップによく使用されています。 AFPが1ヶ月以上400μg/L以上.2ヶ月以上200μg/L以上の場合.妊娠.生殖細胞胚性がん.活動性肝疾患を除くと.肝がんを強く疑う必要があり.肝がんの特徴的な占有のために画像診断（CT/MRI）を同時に行うかがポイントである。 AFPは.ICC.高分化型・低分化型HCC.壊死・液状化したHCCなど.肝細胞がん患者の30～40％ではまだ陰性である。 したがって.AFPだけですべての肝細胞がんを診断することはできません。 肝細胞がんの診断におけるAFPの陽性率は一般に60～70％で.時に大きく変動するため.定期的な検査と動態観察.さらには画像診断や超音波ガイド下穿刺生検による確定診断の必要性が強調されます。
その他.肝細胞癌の診断に役立つマーカーとしては.r-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）およびそのアイソザイム.α-L-アルギナーゼ（AFU）.異常プロトロンビン（DCP）.ゴルジ蛋白73（GP73）.5核酸ホスホジエステラーゼ（5’NPD）アイソザイム.アルドラーゼイソザイムなどの各種血清酵素が挙げられる。 A（ALD-A）.胎盤型グルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）の異常.プロトロンビン（DCP）.フェリチン（FT）.酸性フェリチン（AIF）の異常が認められる。 また.一部のHCC患者では.カルシノエンブリオニック抗原（CEA）.グリコアンチゲンCA19-9などの異常上昇を認めることがある。
3.画像検査です。
（1）腹部超音波検査（US）：US検査は.操作が簡単で直感的.非侵襲的.安価であることから.肝臓の検査法として最も一般的で重要な方法となってきています。 肝臓に占拠病変があるかどうかを判断し.その性質を示唆し.液状か実質的な占拠かを識別し.肝臓の癌病巣の特定の位置と肝臓の重要な血管との関係を明らかにし.治療方法と手術の選択の指針として用いることができ.肝臓と隣接組織と臓器における肝臓癌の広がりと浸潤を理解するのに役立つ。 また.肝細胞がん.肝嚢胞.肝血管腫などの鑑別診断に大きな参考となる。 しかし.その検出感度や精度は.機器の限界.解剖学的部位.術者の技術や経験などに影響される。 リアルタイムUS画像（超音波検査CEUS）は病変部の血行動態をダイナミックに観察でき.質的診断の向上に役立つが.ICC患者では偽陽性となることがあり.注意が必要である。一方.術中USは開腹後に肝臓表面から直接プローブするため.腹壁や肋骨による超音波の減衰や干渉を避けられ.術前画像診断では発見できない小さな肝内病変も発見することができる。
（2）コンピュータ断層撮影（CT）：現在.肝がんの診断や鑑別診断に最も重要な画像診断法で.肝がんの形態や血液供給の観察.肝がんの検出・特徴づけ・病期分類.治療後の肝がんの検討などに使用されています。 最小0.5mmの層厚で多相ダイナミックエンハンスメントスキャンができるため.小さな肝臓がん病変の検出率や質的精度が大幅に向上する。 病変の性質を示し.周囲の肝組織や臓器にがん巣があるかどうかを把握することができ.放射線治療の局所に役立てることができる。強調スキャンでは.病変の数.大きさ.形態.増感特性が明確になり.病変と重要血管の関係や.肝門と腹部の関係も明確にすることができる。 肝細胞癌の画像は.動脈相では著明な増強.静脈相では周囲の肝組織より増強が少なく.遅延相ではコントラストが低下し続けるという典型的なものであり.特異性が高い。
（3）磁気共鳴画像法（MRIまたはMR）：放射性放射線を使用せず.高い組織分解能.多方向.多シーケンスの画像で.肝細胞癌病変内の出血性壊死.脂肪症.包皮などの組織構造変化の表示と分解能においてCTやUSより優れている；特に血管腫で良性と悪性の肝内閉塞の鑑別においてCTより優れているかもしれない；また門脈の枝や肝静脈を強化せずに表示できる エビデンスの多い小型肝細胞がんでは.CTよりもMRIの方が優れています。 特に.高磁場強度のMR装置の普及・発展により.MR撮影のスピードが大幅に向上し.CTと同様に薄くて多相の動的強調スキャンが可能となり.病変の強調特徴を十分に発揮し.病変の検出率や質的精度が向上しました。 さらに.MR機能画像法（拡散強調画像.灌流強調画像.スペクトル解析など）や肝細胞特異的造影剤の使用は.病変の検出と特徴付けに貴重な追加情報を提供し.肝細胞がんの検出と特徴付けの感度と精度をさらに高めるとともに.さまざまな局所治療の効果を包括的かつ正確に評価することに貢献します。
これら3つの重要な画像診断技術は.それぞれの特徴と補完的な強みを持ち.総合的な検査と評価のために重視されるべきものです。
（4）選択的肝動脈造影（DSA）：現在.デジタルサブトラクション血管造影は.肝臓の小さな病変とその血液供給を明確に示し.化学療法やヨード塞栓療法が行えるようにするために主に用いられています。 DSAにおける肝細胞癌の主な症状は.
①腫瘍血管.初期の動脈相に現れる.
②腫瘍染色.実質相に現れる.
③大きな腫瘍は.肝内動脈の変位.直線化.ねじれとして見られる.
④肝腫に侵された肝内動脈は.ギザ.ビーズ.硬く見える.
5 動脈瘻が挙げられる。 (5) 動静脈瘻.(6) 「プール」または「湖」状の造影剤充満部。
DSAは診断や鑑別だけでなく.術前や治療前に病変範囲の推定.特に亜結節の肝内播種を把握するために用いることができ.また血管の解剖学的変化や重要血管の解剖学的関係.門脈浸潤について正しく客観的に情報を提供でき.外科切除の可能性や完全性の判断.妥当な治療計画の決定に有用である。 侵襲的な検査であり.他の検査で診断が確定しない患者さんに使用することができます。 また.切除可能な肝細胞がんに限定した画像表示であっても.術前にDSAを行うことで.他の画像診断では検出できない病変を検出できる可能性があり.脈管侵襲の有無を明確にすることが提唱されています。
(5) PET-CT（Positron Emission Computed Tomography）：PETとCTを一体化した機能分子イメージングシステムで.PET機能イメージングにより肝臓占有の生化学・代謝情報を反映し.CT形態学イメージングにより病変の正確な解剖学的位置づけができ.同時全身スキャンにより全体の状況把握と転移の評価ができる。 これにより.病巣の早期発見や.腫瘍治療前後の大きさや代謝の変化などを把握することができます。 しかし.肝がんの臨床診断におけるPET-CTの感度や特異度はさらに向上させる必要があり.中国のほとんどの病院ではまだ普及していないため.肝がん診断のルーチン検査としては推奨できないが.他の手段の補助として利用することはできる。
（6）発光単光子コンピュータ断層撮影（ECT）：ECTによる全身骨撮影は.肝臓がんの骨転移の診断に役立ち.X線やCT検査よりも3～6ヶ月早く骨転移を発見することができます。
4.肝吸引生検。
超音波ガイド下での経皮的肝吸引中空針生検（Corebiopsy）や細針吸引（Fineneedleaspiration.FNA）による組織学的・細胞学的検査は.肝細胞癌の病理診断を得るとともに.分子マーカーなどの把握にもつながり.確定診断.病理型.疾患の判断.治療指導.予後の評価にとって非常に重要です。 肝臓穿刺生検は.診断の明確化.病理型.疾患の判断.治療の指針.予後の評価などに非常に重要であり.近年ますます活用されていますが.一方で一定の限界やリスクもあります。 肝穿刺生検を行う際には.肝臓からの出血や針路へのがん細胞の着床を防ぐために注意が必要で.禁忌は.著しい出血傾向のある患者.重度の心肺・脳・腎障害.全身不全の患者です。
（注）1．