深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PTE）を含む静脈血栓塞栓症（VTE）は.人の健康を脅かす深刻な.さらには生命を脅かす心臓呼吸器系の攻撃的な疾患である。 近年.中国国内外で行われた大規模な臨床研究により.PTEの診断と治療に関してエビデンスに基づく結果が得られるとともに.疑問や考察が提起されています。 現在.PTEの診断にリスク層別化を用いることで.病態の評価と治療計画の策定に.より合理的なアプローチが可能となります。
リスク層別化は.まず患者の血行動態プロファイルに基づく評価から始まり.患者を高リスク.中リスク.低リスクに分類する。 DVTの診断を確定する手段として.下肢の静脈超音波検査を行うことができます。 高リスクおよび中リスクの患者において.心エコー検査（UCG）は診断上および鑑別診断上重要な意味を持つ。 特に救急患者や重症患者.心肺蘇生時などに威力を発揮します。
2013年のAnnInternMedでは.深部静脈血栓症におけるDダイマーの選択的適用に関するカナダの学術者による無作為化比較多施設共同研究が発表され.Dダイマーの結果は臨床予測確率（C-PTP）と合わせて評価すべきと結論づけています。 この研究では.5つの病院で初めてDVTと診断された1723人の患者を対象とし.そのうち860人が選択的な検査を受け.863人が均一な検査を受けた。
この研究では.C-PTPが低から中程度の外来患者におけるDダイマー検査を選択的検査と定義し.Dダイマーが1.0μg/ml未満でC-PTPが低い場合.またはDダイマーが0.5μg/ml未満でC-PTPが中程度の場合はDVTを除外し.C-PTPが高い外来患者と入院患者はDダイマーの検査をせず直接静脈超音波を施行した。 を検査します。
3ヵ月後の追跡調査では.症候性静脈血栓塞栓症の発生率は両群とも0.5％であった。 C-PTPが低い外来患者の割合が21.0％減少するなど.超音波検査を受けた患者全体の割合が7.6％減少し.Dダイマーの選択的な検査を受けた患者の割合が21.8％減少し.DVTを特定するには.Dダイマーの選択的検査戦略が有利であると結論付けました。
Dダイマー検査は.びまん性血管内凝固症候群（DIC）.深部静脈血栓症（DVT）.肺塞栓症.心筋梗塞.脳梗塞の診断によく用いられ.血栓性疾患の診断や.血栓溶解剤の投与量のモニタリング.効果の観察に利用することができます。 深部静脈血栓症の可能性の評価と組み合わせることで.より具体的な診断が可能になります。 Dダイマーは.臨床的に可能性が低いか中程度と判断された場合には静脈血栓症の除外に有用であるが.可能性が高い場合にはさらなる画像診断が必要となる。
2013年7月.JAmCollCardiolは.米国心臓病学会（ACC）が他の主要9医療機関と共同で.不要な検査を減らし.最も有効な検査を迅速に使用するために.非侵襲的血管造影検査の合理的な使用についてオンライン公開しました。
この基準によると.ICUに長期入院している患者.整形外科手術後の患者.凝固亢進状態の患者.Dダイマーが陽性の患者など.痛みや腫れなどの症状がない上肢または下肢のDVT形成のスクリーニングに静脈ドップラー超音波検査は推奨されないとされています。 新基準では.116の条件を8つの大項目に分けて採点し.最終的に「妥当」（中央値7～9点）.「おそらく妥当」（中央値4～6点）.「あまり妥当ではない」（中央値1～3点）に分類しています。
急性片側肢腫脹.非関節性下肢痛や触知可能な線条.肺塞栓症.下肢DVTの既往があるが新たな痛みや腫脹がある場合.下肢静脈超音波検査など.兆候や症状があれば血管検査は一般的に妥当とされています。 しかし.静脈疾患の非侵襲的スクリーニングについては.より多くの臨床効果および費用対効果の研究が必要である。
米国ボストン大学医学部のRendaらは.肺塞栓症の診断にコンピュータ断層撮影肺血管造影（CTPA）を使用すると.肺塞栓症の過剰診断につながることを発見しました。 彼らは.1998年から2006年にかけて.米国の成人人口における肺塞栓症の発見率が62.1/10万人から112.3/10万人と80％増加したことを観察したが.肺塞栓症による死亡率は同期間に12.3/10万人から11.9/10万人とわずかに減少している。
年齢で補正すると.肺塞栓症の院内死亡率は1/3に減少し.肺塞栓症が検出された患者の大半は非致死的な肺塞栓症であることが示唆された。 肺塞栓症の臨床症状の特異性や感度が低いため.臨床医はしばしば症状や徴候に基づくスコアリングシステムを踏み外し.直接画像診断に進んでしまうことがあります。 過剰診断の主な危険は.その結果もたらされる抗凝固療法であり.薬物関連死のリスクを増大させる可能性があります。
CTPAでは多くの小さな肺塞栓を発見することができますが.そのすべてに治療が必要なのかどうかは.まだこれからの研究です。 孤立性肺塞栓症に対する抗凝固療法に関する研究では.大出血の発生率は最大5.3％.VTE再発率はわずか0.7％でした。 この研究では.肺塞栓症の疑いがある場合.まずウェルズスコアとDダイマーに基づいて肺塞栓症の可能性を評価し.ウェルズスコア<4.Dダイマー値が正常であれば画像診断は必要ないと推奨されています。
臨床的に安定した患者にはCTPAがより感度が高く.他の検査が推奨される。 肺換気・灌流検査は.比較的若年で肺塞栓症の可能性が低く.腎不全の患者にはより適切である。 超音波検査でDVTが認められ.肺塞栓症が疑われる患者さんは.所見にかかわらず抗凝固療法が必要なため.さらに肺の画像診断を行う必要はありません。
孤立性肺亜分枝型肺塞栓症患者に対しては.抗凝固療法のリスクが利益を上回るため.抗凝固療法を控えて3～6カ月間新たな呼吸器症状を監視し.超音波検査で下肢深部静脈の血栓症をスクリーニングすることが推奨されます。 患者さんが抗凝固療法を行うかどうかを判断するためには.抗凝固療法を受ける前にリスクとベネフィットを知っておく必要があります。
興味深いのは.急性肺塞栓症と診断された患者さんはこれまで入院が必要と考えられていましたが.2011年6月23日にTheLancet誌のオンライン版に掲載された研究では.リスクの低い肺塞栓症については外来治療を行うという考え方が示されている点です。
本試験は.スイス.フランス.ベルギー.米国の4カ国の肺塞栓症患者1551人を対象とし.そのうち342人がPulmonary Embolism Severity IndexリスククラスIまたはIIに該当する急性症状の肺塞栓症患者で.皮下エノキサパリン（5d以上）に続いて経口抗凝固療法（90d以上）による入院・外来治療グループにランダムに割り付けたものです。 この結果から.外来治療は.低リスクの待機的肺塞栓症患者において.入院に代わる安全かつ効果的な治療法であることが示されました。
ただし.これは急性肺塞栓症のリスク層別化が低リスクであることを前提としており.外来治療により入院期間が短縮される一方.出血が2例.死亡が1例にとどまる結果となっていることに留意が必要です。 リバーロキサバン.アピキサバンなどの新規抗凝固剤により.患者のプロトロンビン時間や国際標準比（INR）をモニターする必要がなくなり.外来治療がより便利になったため.薬剤費を気にせず低リスクの肺塞栓症の外来治療がより期待できるようになりました。
しかし.特に現在の国内の医療環境では.外来診療には一定のリスクがあります。 まず.急性肺塞栓症の患者さんのリスク層別を評価することが非常に重要です。 初期に低リスクと判定された患者さんでも.経過とともに中リスク.高リスクに移行することがあります。
2010年に中リスクと低リスクに層別された急性肺塞栓症の入院患者90例を30日間追跡調査したところ.2回目の血栓溶解療法を受けた2例.治療中に新たに下肢深部静脈血栓症を発症した2例.多臓器不全を発症し維持に血管作動薬が必要となった1例.治療中に血圧低下を起こし維持に血管作動薬が必要となった1例の7例で合併症が確認されました。
そこで.中リスクおよび低リスクの肺塞栓症患者における心臓マーカーである心臓トロポニンI（cTnl）.N末端脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体.血清心臓脂肪酸結合蛋白（H-FABP）の検査と.臨床症状および心エコーによる動態観察により.急性肺塞栓症の早期疾患評価および短期予後評価に利用できることが提案された。 第二に.ワルファリンによる抗凝固療法の初回投与時には.血漿プロトロンビン時間およびINRの遵守状況を頻繁にモニタリングすることが必要である。
患者さんのコンプライアンスが低下したり.適時にモニタリングが行われなかったりすると.INRが延長して出血のリスクが高まったり.INRが未達成になって目的の抗凝固効果が得られず.病状の悪化につながる危険性があるためです。 第三に.本研究に登録された症例数はわずか171例であり.この結論を確定的に確認するためには.より多くの症例集積と観察が必要である。
2011年の米国心臓病学会のガイドラインでは.予後不良の中リスク肺塞栓症患者.すなわち新たな血行動態の不安定.呼吸困難の増大.重度の右心不全.大量の心筋損傷を伴うが出血リスクの低い患者.および軽度の右心不全を伴う低リスクまたは中リスク肺塞栓症患者に対して血栓溶解療法が推奨されています。 血栓溶解療法は.軽度の右心不全患者や臨床的増悪のない患者には推奨されない。
2012年米国胸部疾患学会（ACCP）推奨の抗血栓・血栓予防ガイドライン第9版では.血行動態が安定しているほとんどの患者には血栓溶解療法は推奨されないが.さらなる臨床悪化のリスクがあり.出血や抗凝固療法を行っても低血圧になるリスクの低い患者には推奨されるとしています。 血栓溶解療法は.中リスクの肺塞栓症患者において急性症状を軽減し.右心機能を改善する可能性があるが.生存率を改善するものではなく.そのような患者の評価と長期予後についてはさらなる検討が必要である。
抗凝固療法に関しては.近年.いくつかの大規模な国際多施設共同臨床試験が発表され.素晴らしい結果が得られています。
(1) LIFENOX試験：深部静脈血栓症予防の概念をより強固なものにすることを目的とした予防的試験。 急性疾患により入院した内科患者8307人（中国2071人）を低分子ヘパリンと圧迫ストッキング併用群と圧迫ストッキング単独群に無作為に割り付けた。
その結果.3ヵ月後の全死亡率は両群間に有意差はなく.VTE発症予防の有効性がさらに証明され.長期的な有用性が確認されました。 一方.低分子ヘパリンは無症状および症候性VTEの発症を抑制するものの.全体の罹患率および死亡率は低下せず.その有用性に疑問が呈された。
(2) Einstein試験：2007年2011年に38カ国263施設でPE患者4832人が登録され.複合DVTの有無により2群に無作為に割り付けられた。 このうち.2419人がリバーロキサバン.2413人が標準治療（エノキサパリン＋ワルファリン）を受けた。 その結果.急性症状のあるPEに対して.リバーロキサバンは標準治療群と比較して.VTE再発までの時間を短縮し.有効性は従来治療と同等であり.大出血のリスクを50％低減し.有効性は体重.年齢.性別.腫瘍の有無.腎機能によって影響を受けないことが示されました。 リバーロキサバンは.PE治療において.入院期間を短縮し.大出血および関連コストを削減する可能性があり.費用対効果が期待できると結論付けられました。
(3）アピキサバン（amplify）試験：世界28カ国358施設で.急性症状のある近位下肢のVTEおよび/またはPE患者5395人が登録された。 患者はアピキサバンの経口投与とエノキサパリンの皮下投与に無作為に割り付けられ.その後ワルファリンが投与された。 有効性の主要評価項目は症候性VTEの再発またはVTEによる死亡.安全性の主要評価項目は大出血または出血およびその他の臨床的に重要な出血事象としました。
その結果.有効性の主要評価項目は.アピキサバン群2.3％.標準治療群2.7％で達成され（RR＝0.84）.標準治療群と比較してアピキサバン群の有効性に統計的有意差が認められました。30日以内のVTE再発は両群それぞれ0.2％と0.3％.大出血発生率はそれぞれ0.6％と1.8％（RR＝0.31）でした。 大出血およびその他の臨床的に重要な出血事象の発生率は.標準治療群（9.7％.RR=0.44）に比べてアピキサバン群（4.3％）では56％低く.その他の有害事象の発生率は両群間で有意差はなかった。
また.アピキサバンは様々な急性VTE患者に使用可能であり.VTE患者の様々な急性サブグループにおける有効性と安全性の観察から.75歳以上.体重100kg以上.登録前に非経口抗凝固療法を受けていた患者にも使用可能であると結論付けられています。 6ヶ月間の抗凝固療法を完了したVTE患者において.アピキサバンは.6ヶ月間の延長治療を行ったプラセボ継続と比較して.VTE再発および死亡のリスクを有意に低減し.急性VTEに対する初期および長期治療のシンプルで有効かつ安全な選択肢となる可能性が示されました。
(4）エドサバン試験：38カ国・地域の439の臨床試験施設で症候性深部静脈血栓症（DVT）および/または肺塞栓症の患者さん8,292人を対象としたグローバル.イベントドリブン.無作為化.ダブルブラインド.パラレルコントロールの第3相臨床試験で.NEnglJMedにより2013年9月にオンライン公開されました。
有効性の主要評価項目は.12週間の試験期間における症候性DVT.非致死性症候性肺塞栓症.および致死性肺塞栓症の複合再発率と定義した症候性VTE再発.安全性の主要評価項目は.治療中または治療中断／中止後3日以内の臨床的関連出血（重大または非重大）の発生.有効性の副次評価項目は症候性DVT再発.非致死性肺塞栓症再発とした。 と全死亡の複合的な臨床予後を示した。
患者はワルファリン群（4122例）とエドサバン群（4170例）に無作為に割り付けられ.両群ともワルファリンまたはプラセボによるエノキサパリンまたは未分画ヘパリン（UFH）のオープンラベル治療を少なくとも5日間受けた後.エドサバン60mg（腎不全.低体重.P-モノグリコプロテイン使用患者には減量）をそれぞれ二重盲検で投与されました。 腎機能不全.低体重.P-糖蛋白阻害剤を有する患者には.半量）またはワルファリンを3～12ヶ月間投与し.投与期間は患者の臨床特性に応じて治験責任医師が決定しました。
12ヶ月間の追跡調査の結果.初回ヘパリン投与時の一次有効性データを含む.幅広いVTE患者（重症肺塞栓症患者を含む）に対するこの柔軟な治療期間（3～12ヶ月）の臨床において.エドサバン群ではワルファリン群（3.5%）よりも症候性VTE再発率がわずかに低く.エドサバンのワルファリンに対する非劣性が示されました。
また.臨床的に重要な出血に関する確立された安全性の主要結果は.エドサバン群（8.5%）（10.3%）でワルファリンより優れていることを示した。 急性症候性VTE患者の治療および長期的なVTE再発予防において.エデュサバンはワルファリンに対して非劣性であり.初回ヘパリン抗凝固療法後の症候性または致死性VTE再発予防においてエデュサバン群はワルファリン群に対して非劣性と結論付けられました。
エデュサバンの有効性の非劣性は，12カ月間の追跡調査と異なる治療期間によって確立され，安全性の主要評価項目である治療期間中の大出血または臨床的に重要な非大出血に関して，エデュサバンはビタミンK拮抗薬（ワルファリン）に優った。また，体重60kg未満の患者やクレアチニン・クリアランス減少（30 ml/min以上および50 ml/min以下）の患者に適用された完全用量（60 mg 1回/日）と半減用量でも有効性および安全性が同様に確認された． 30ml/minおよび≦50ml/min）；重症肺塞栓症患者においては.エドゥサバンはワルファリンよりも有効である可能性がある。
ワルファリンの登場から60年，近年，新規抗凝固薬がVTE患者の選択肢を増やしているが，新規抗凝固薬の活性を阻害する戦略など，未知の問題が多いことに留意する必要がある。 他の薬剤との相互作用.体重に基づく薬剤投与量選択の根拠.出血および血栓性合併症のモニタリング.治療失敗後の対策など.いずれもさらなる観察研究が必要です。