肺血栓塞栓症（PTE）は.静脈系や右心からの血栓によって肺動脈またはその分枝が閉塞することによって起こる疾患である。
血栓の発生源としては深部静脈血栓症（DVT）が多く.通常.PTEとDVTを総称して静脈血栓塞栓症（VTE）と呼んでいます。PTEに伴う高い罹患率および死亡率は.血行動態が不安定なPTEにのみ認められ.ほとんどの血行動態が安定したPTEは罹患率および死亡率が低いことが研究により示されています。本稿では，新ガイドラインの理解を深めるために，臨床医や患者の参考となるよう，急性PTEリスクの層別化方法，診断と治療戦略，新規経口抗凝固薬の臨床応用，急性PTE再発リスク評価，最適抗凝固時間決定に関する研究経過を簡単に紹介する。
I. PTEリスクの層別化
急性期PTEの早期かつ効果的な治療の鍵は.患者の早期死亡（入院または30日間の罹患率と死亡率）のリスクを正しく評価し.層別化することにある。2008年の欧州心臓病学会による急性肺塞栓症の管理に関するガイドライン[1]では.リスク層別化指標（臨床症状.右心不全の発現.心筋傷害マーカーなど）に基づいて.急性肺塞栓症に伴う早期死亡のリスクを高リスク（ショックまたは低血圧）.中リスク（右心不全または心筋傷害マーカーの存在）.高リスク（ショックまたは低血圧）に区分しています。心不全または心筋傷害）.低リスク（ショックまたは低血圧がなく.右心不全または心筋傷害がない）の3種類に分類されます。
高リスクPTEは急性期PTE全体の約5％を占め.罹患率および死亡率は15％以上.中リスクPTEは30〜50％を占め.罹患率および死亡率は3〜15％.残りは低リスクPTEで罹患率および死亡率が1％未満である。急性期PTEの治療において.高リスク患者に対する血栓溶解療法は効果的に血管を開き.罹患率と死亡率を下げることができますが.血行動態が安定した非高リスク（低・中リスク）患者には抗凝固療法が必要となります。
II. 急性期PTEの初期治療
1.ヘパリンによる抗凝固療法
米国胸部疾患学会（ACCP）の静脈血栓塞栓症（VTE）ガイドライン第9版改訂版によると.急性PTEが確認されたすべての患者に対して抗凝固療法が推奨されています。臨床的に高リスクおよび中間リスクの急性PTEが強く疑われる患者に対しても.診断確定のための画像診断を待たずに.直ちに抗凝固療法を実施すべきとされています。重度の腎不全（クレアチニンクリアランス20～30 ml/min）.出血の高リスク.低血圧.極度の過体重または低体重の患者.および高齢者では.プレーンヘパリン静注による抗凝固療法が望ましいとされています。
その他の患者では.低分子ヘパリンまたはスルフォラファンを使用することができ.体重に応じて投与量を調節する。皮下投与される低分子ヘパリンまたはスルフォラファンの使用は.抗凝固療法のモニタリングを必要としないので.通常便利である。通常のヘパリンまたは低分子ヘパリン／スルファダラクトンナトリウムによる抗凝固療法は.少なくとも5日間継続する必要があります。経口抗凝固療法（ワルファリンなど）は.血行動態が安定している患者ではできるだけ早期に.できればヘパリン投与と同日に開始する。ヘパリン/スルファドキシン-ヘパリンナトリウムは.国際標準比（INR）が2日間連続で治療基準値である2.0～3.0に達したら中止することができる。
2. 血栓溶解療法
多くの研究により.高リスクの急性期PTE患者における血栓塞栓症に対する血栓溶解療法は.閉塞を効果的に解消することが一貫して示されている。
また.肺動脈圧および肺動脈抵抗を速やかに低下させ.右心機能を改善し.心拍数を増加させ.循環動態を安定させる。中リスクのPTEに対しても.1つの試験で血栓溶解療法による右室機能の有意な改善が示され.入院中に治療を緊急に拡大する必要性が減少した。全体として.血栓溶解療法後のPTE患者の90％で有意な効果が得られ.血栓溶解療法後36時間で臨床的な改善度.心エコーの観察度が最も高くなった。一般に，血栓溶解療法は症状発現後48時間以内が最も望ましく，発現後6〜14日以内でも高い有効性が保たれる。血栓溶解療法の最も重篤な合併症は脳出血であり.その発生率は0.9％で.高齢者や腎不全の患者では増加することがあるので.血栓溶解療法の禁忌をよく聞き.出血のリスクと利益を天秤にかけてから血栓溶解療法を行うことが重要である。血栓溶解療法によく使われる薬剤は.ストレプトキナーゼ.ウロキナーゼ.遺伝子組換え組織型フィブリノゲンアクチベーター（rt-PA）です。
3.外科的治療またはインターベンション治療
(1) 肺動脈血栓塞栓術
肺動脈血栓塞栓術は.血栓溶解療法が絶対禁忌のハイリスクPTE患者や血栓溶解療法が無効の患者に適応される。最近の技術進歩.体外式心機能補助装置の改善.特に心臓外科医を含む学際的チームによる早期介入により.高リスクのPTE患者でも循環虚脱前に外科的治療を受けられるようになり.肺動脈解離血栓除去術の成功率は大幅に向上し.病的死亡率は23%以下に低下している[18]。
(2)肺動脈カテーテルによる脱血栓術
高リスクのPTE患者に対する手術の代替手段として.中リスクのPTE患者にも選択的に使用されることがある。血栓溶解療法が絶対禁忌の場合.カテーテルを用いて肺内血栓を断片化.レオロジックレトリーブ.吸引.回転血栓除去術で除去する。絶対的な禁忌がなければ.従来のカテーテルベースの血栓溶解療法も使用されることがある。カテーテルを用いた介入と技術に関する系統的レビューが行われ.現在までのエビデンスはほとんどが非ランダム化対照の単一施設研究の結果であるが.その有効性は有望である。さらに薬理学的な機械的血栓溶解療法も臨床で使用され始めている。現在.ヨーロッパとアメリカで.中リスクのPTEに対する低用量超音波照射カテーテル送達血栓溶解薬の有効性と安全性を検討する2つの多施設共同臨床試験が進行中である。
(3）大静脈フィルター
は.PTEを予防する手段として使用することができる。しかし.その安全性と有効性は今のところ確立されていない。抗凝固療法は.血栓塞栓症の再発予防に非常に有効である。あるメタアナリシスでは.ヘパリン療法およびワルファリン療法後の最初の3ヵ月間の致命的なPTEの発生率は0.3～1.3％であった。別の研究では.血栓溶解療法を併用または併用しない大静脈フィルター治療が.高リスクの急性PTEの罹患率および死亡率を有意に減少させることが示された。近年.抗凝固療法に禁忌のあるVTE患者や.有効な抗凝固療法にもかかわらず再発した患者に対して.回収可能な下大静脈フィルターが.その除去の容易さからますます使用されるようになってきている。
急性PTEに対する初期治療方針の調整
正常血圧のPTE患者の多くには.低分子ヘパリンまたはフォンダパリヌクスナトリウムが十分な初期治療効果を発揮する。血栓溶解療法は.右室不全または心筋損傷の証拠がある患者.特に急性呼吸不全および/または死亡リスクの高い患者（例：心肺予備機能低下をもたらす慢性心疾患）の両方があり.血栓溶解療法の禁忌がない場合に選択的に使用することができる。
中リスク」PTE患者（心エコーまたはCTで右室不全を呈し，心筋損傷を示唆するトロポニン増加を伴う）では，最近の予備的研究により，低用量血栓溶解療法（rt-PAを標準用量の半分に減らす）が従来用量と同等の効果でPTEおよび持続性肺高血圧症の再発を抑制し，副作用（出血例）も低減する可能性が示唆されている。重篤な合併症や右心不全がなく血圧が正常で.低リスク群に属する患者に対しては.早期退院や外来での直接治療により.VTEの再発率や大出血の発生率は入院治療の結果と同程度であることが確認された。
IV. 抗凝固薬
1.ビタミンK拮抗薬
世界的には.ワルファリン（学名ベンジルアセトンクマリン）.ビンブラスチンクマリン.フェンプロクマロールなどのビタミンK拮抗薬は.現在でもPTE治療の主要な抗凝固薬となっています。例えば.2010年.米国ではワルファリンの処方が25万件以上ありました。65歳以上のPTE患者の約3分の1がワルファリンの有害事象に関連した緊急入院を必要とすることが報告されており.ビタミンK拮抗薬の用量調節の欠点は困難である。ワルファリン適用後の出血のリスクが高いため.その臨床応用はまだやや限定的である。
2.新規経口抗凝固薬
リバーロキサバンやダビガトランなどの新規経口抗凝固剤は.特定の凝固酵素を標的とし.作用発現が早く.抗凝固作用が正確で.薬剤や食品との相互作用が少なく.定期的な血液凝固検査が不要で.投与量の調節が必要なく.患者さんに大変利便性があることが特徴であり.また.ワルファリンアレルギーの患者さんには.投与量の調節が不要である。ワルファリンアレルギーやワルファリン用量調節が困難な患者さんへ
V. 再発リスク評価と最適な抗凝固時間の決定
PTE患者の治療における最も一般的なジレンマは.最適な抗凝固療法期間を決定することである。現在の国際ガイドライン[3]では.手術または単一の非外科的要因によって誘発されたPTEに対しては.3ヵ月の抗凝固療法期間を推奨しており.誘因不明のPTE患者については.3ヵ月の抗凝固療法後に抗凝固療法の期間を延長するための評価が必要である。しかし.PTEに対する抗凝固療法を中止した後の再発率はかなり高い。原発性近位肢DVTまたはPTE患者1626人のグループでは.中止後1.3.5.10年での累積再発率が11％.20％.29％.40％と報告されており［33］.血栓形成の原因が不明なものや特発性と呼ばれるものは再発のリスクが高いと言われています。したがって.多くの患者の治療は.実際には「不確実性の領域」にあり.抗凝固療法の最適な期間を決定するための個別化された評価が必要です [34]。この「個別化」には.臨床医が患者の再発要因を評価し.再発リスクの高い患者には.より長い.または生涯にわたる抗凝固療法を行う必要があります。
急性PTEの再発リスクは何によって決定されるのでしょうか？
抗凝固療法中止後に再発した患者929例（中止後中央値43ヵ月）では.最も重要な危険因子は特発性（原因不明）.男性.近位部DVT.PTEを合併したふくらはぎDVT.Dダイマーの高値でしたが.血栓傾向のみの患者ではVTE再発率は高くありませんでした。この研究で見つかったその他の危険因子には.過体重.急性肺塞栓症後の退院後の持続的な右室不全.ブレーキ.癌.慢性閉塞性肺疾患.低HDLコレステロール血症.血栓性疾患の家族歴が含まれていました。
最近の医師主導型二重盲検試験では.経口抗凝固療法後のVTE治療初回発生終了から6～18カ月後に.アスピリン投与群とブランク対照群にランダムに割り付け.アスピリン100mgを毎日2年間投与した。結果 2群における再発数はそれぞれ28例（年間6.6％），43例（年間11.2％）であった（ハザード比は0.85，95％CI，0.36-0.93）。動脈血栓症に比べ，静脈血栓症では血小板数は少ないが，ポリリン酸，粒子，炎症性メディエーターの放出に関与し，好中球の相互作用によりDNA-ヒスチジン-粒子組成複合体を産生する。アスピリンはビタミンK拮抗薬や新規経口抗凝固薬に比べて予防効果は低いが.この結果が大規模な臨床試験で裏付けられれば.出血リスクの高いVTE治療後の再発防止にアスピリンが第二選択の役割を果たす可能性がある。