サラセミアは.関与するアミノ酸鎖によって分類され.主にαサラセミア（α鎖関与）とβサラセミア（β鎖関与）に分類されます。 また.1つまたは2つの遺伝子欠損により.軽症サラセミアと重症サラセミアに分類される。α-サラセミアは黒人に多く（黒人の25％が少なくとも1つの遺伝子欠損を有する）.β-サラセミアは地中海沿岸地域や東南アジアに多く見られる。中国の長江以南のすべての省で報告されており.広東.広西.海南.四川.重慶で発生率が高く.北部ではあまり見られない。 夫婦がホモ接合体のサラセミア保因者である場合.それぞれの妊娠は.子供が正常である確率が1/4.保因者である確率が1/2.さらに大サラセミア人である確率が1/4となり.遺伝カウンセリングや出生前診断において非常に重要な病気となります。
3種類のサラセミア。
(1) 重い：貧血.肝脾腫の進行性悪化.黄疸.生後数日以内に発生する形成不全で.大きな頭.広がった眼間隔.鞍鼻.突き出た額.突き出た頬などの特異な症状が現れ.逆子頭や長骨骨折が典型的な例です。 骨格の変化は.造血の亢進.骨髄の拡大.皮質の菲薄化の結果である。 少数の患者では.肋骨と脊椎の間に胸部腫瘤が生じ.胆石症や下肢潰瘍が見られることもある。 よくある合併症は.急性心膜炎.二次性脾臓機能低下症.二次性ヘモクロマトーシスなどである。
(2) 中等症：軽度から中等度の貧血で.ほとんどの患者は成人まで生存する。
(3) 軽度：軽度または無症状の貧血で.通常.家族歴調査時に発見される。
病因・病態
この病気は.pearlin遺伝子の欠失または点変異に起因しています。 パールスターを構成するペプチド鎖は.α.β.γ.δの4種類あり.それぞれの遺伝子によってコード化されている。 これらの遺伝子に欠失や点変異が生じると.各種ペプチド鎖の合成に障害が生じ.ヘモグロビンの成分が変化してしまうのだ。 サラセミアは通常.α.β.δβ.δの4種類に分類され.βとαのサラセミアが一般的である。
1.ベータサラセミア：ヒトのベータグロビン遺伝子群は11p15, 5に存在する。 ベータサラセミア（以下.βサラセミア）は.主に遺伝子の点変異と.それより少ない程度の遺伝子欠失により発症する。 遺伝子欠失や一部の点変異により.β鎖の産生が完全に抑制されるものをβ0型サラセミアと呼び.一部の点変異によりβ鎖の産生が一部抑制されるものをβ＋型サラセミアと呼ぶ。
β欠失型遺伝子には多くの変異があり.これまでに100箇所以上の変異が確認されており.そのうち28箇所は中国で確認されています。 一般的な変異は.①β41-42 ( -TCTT ) が約 45%.②IVS-Ⅱ654 ( C → T ) が約 24%.③β17 ( A → T ) が約 14%.④TATA box- 28 ( A → T ) が約 9%.⑤β71-72（＋A）が約 2%.⑥β26 ( G → A ) .すなわち HbE26 が約 2%の計 6 種類です。
重いβ枯渇は.β0またはβ+枯渇のピュアヘテロ接合体.あるいはβ0とβ+枯渇のダブルヘテロ接合体であり.β鎖の生成が完全にあるいはほとんど阻害されるため.β鎖を含むHbAの合成が減少あるいは消失し.過剰なα鎖はγ鎖と結合してHbF（a2 γ2）となり.HbFが著増するためである。 HbFは酸素親和性が高いため.患者さんの組織は低酸素状態になります。 過剰なα鎖は.若い赤血球や赤血球に沈着してα鎖封入体を形成し.赤血球膜に付着して硬くなり.骨髄で「非有効造血」を引き起こす。 封入体を含む赤血球の一部は成熟して末梢血中に放出されるが.微小循環を通過する際に容易に破壊される。また.赤血球膜の透過性に影響を与え.寿命の短縮につながる。 これらの理由により.小児は臨床的に慢性溶血性貧血を呈している。 貧血と低酸素がエリスロポエチンの産生を促し.骨髄での血液生産を増加させるため.骨格に変化をもたらす。 貧血は腸からの鉄の吸収を高め.治療中の輸血の繰り返しと相まって.組織に鉄が大量に蓄積され.含鉄ヘモグロビン症に至るのです。
マイルドタイプのサラセミアは.β0またはβ+サラセミアのヘテロ接合体で.β鎖の合成が軽度にしか低下しないため.その病態変化は極めて軽微である。 中間型βサラセミアは.一部のβ+サラセミアと一部のβサラセミア変種のピュアヘテロ接合体のダブルヘテロ接合状態.あるいは2種類の異型リポ蛋白性貧血のダブルヘテロ接合状態で.その病態生理変化は重と軽の中間的なものである。
2. アルファサラセミア：ヒトのアルファパールリン遺伝子群は16Pter -p13,3 に位置する。アルファパールリン遺伝子は各染色体に2個ずつ存在し.1対の染色体には4個のアルファパールリン遺伝子が存在する。 アルファサラセミア（αサラセミア）の多くは.αグロビン遺伝子の欠失によるもので.点突然変異によるものも少なくありません。 一方の染色体上のα遺伝子が1つだけ欠損または欠陥がある場合.α鎖の合成が部分的に抑制され.α＋サラセミアと呼ばれ.各染色体上のα遺伝子が2つ欠損または欠陥がある場合.α0サラセミアと呼ばれます。
重症α異形成は.4つのα-ジモグロビン遺伝子すべてが欠損または欠損しているため.α鎖の生成が完全に停止し.α鎖を含むHhA.HbA2.HbFの合成が減少するα0異形成の純粋型である。 胎児ではガンマ鎖が大量に合成され（Hb Bart’s）.酸素との親和性が非常に高く.組織の低酸素化や胎児水腫症候群の原因となる。 中間型とα型は.3つのαグロビン遺伝子の欠失または欠損により.α0とα＋のヘテロ接合状態となり.少数のα鎖のみが合成され.過剰なβ鎖はHbH（β4）に合成される。
アルファグロビン遺伝子が2つだけ欠落または欠損しているため.アルファ鎖の合成量がかなり多く.病態生理の変化も軽度である。 アルファ遺伝子の欠失や欠損が1つしかない安静時アルファヘミジオン状態では.アルファ鎖合成がわずかに低下し.病態生理学的変化は非常に軽度である。
臨床症状および臨床検査
(i) βサラセミア
重症度により.以下の3つのタイプに分類されます。
1.重い：クーリー貧血とも呼ばれる。 出生時は無症状であるが.生後3〜12カ月で発症し.慢性進行性の貧血.蒼白.肝臓や脾臓が大きく.成長不良.しばしば軽度の黄色肉芽腫が見られ.年齢とともに顕著になる。 骨は.最初は中手骨.後に長骨や肋骨の代償性骨髄過形成により肥大し髄腔が広がる。頭蓋の変化は1歳以降に顕著で.より大きな頭蓋骨.盛り上がった額.高い頬骨.潰れた鼻梁.広がった眼間距離により現れ.独特のタラサ顔になってしまう。 子どもは気管支炎や肺炎にかかることが多い。 第二鉄ヘモグロビン血症を合併すると.心筋や肝臓.膵臓.下垂体などの臓器に過剰な鉄が沈着し.これらの臓器に障害症状が現れます。最も深刻なのは.貧血と鉄沈着による心筋の障害で.小児の最も重要な死亡原因の一つである心不全となります。 この病気を治療しない場合.5歳までに死亡する可能性が最も高いと言われています。
末梢血写真では.赤血球の大きさにばらつきがあり.中央の薄汚れた部分の拡大.異常赤血球.標的型赤血球.断片化赤血球.有核赤血球.点状赤血球.多色性赤血球.Howeの小胞を伴う小細胞低色素性貧血で.網球は正常か増加します。 骨髄像では.赤血球系の増殖が著しく活発で.中・晩期幼若赤血球が優勢で.成熟赤血球には末梢血と同様の変化が見られる。 HbF値が有意に上昇し.ほとんどが0.40以上であり.重度のβ欠乏症の診断の重要な根拠となる。 頭蓋骨のレントゲン写真では.頭蓋骨の内板と外板が薄くなり.板の隔壁が広がり.骨皮質の間に縦長の短い毛のような骨棘が出現しています。
2.軽度：無症状または軽度の貧血で.脾臓が小さいか軽度に肥大している状態です。 この病気は経過がよく.老年期まで生存する。 この病気は見落とされやすく.重篤な患者さんの家族調査で発見されることがほとんどです。
臨床検査：成熟赤血球の形態変化は軽度で.赤血球浸透圧は正常または低下し.ヘモグロビン電気泳動でHbA2（0,035-0,060）が増加し.このタイプに特徴的である。
3.中間型：症状は主に幼児期に現れ.その臨床症状は軽症と重症の中間で.中程度の貧血.軽度または中程度の脾臓の大きさ.黄色肉芽腫の有無.軽度の骨格変化などを伴う。
臨床検査：末梢血や骨髄像の変化.例えば重症例では赤血球透過性の低下.HbF値は約0.40から0.80.HbA2値は正常または上昇。
(ii) アルファサラセミア
1.安静時型：無症状である。 赤血球の形態は正常で.出生時の臍帯血のHb Bartの値は0.01-0.02であるが.3ヶ月後には消失する。
2.軽症：無症状である。 赤血球の大きさが不揃い.中心部の光染色.不均一性など形態に軽度の変化がある.赤ボタン細胞の透過性が低下している.変性ビーズ蛋白小胞が陽性.HbA2.HbF値は正常かやや低値である。 子供の臍帯血中のHb Bart’sの濃度は0,034～0,140で.生後6ヶ月で完全に消失します。
3.中間型：ヘモグロビンH病とも呼ばれる。 このタイプは臨床症状が大きく異なり.貧血の出現時期や貧血の重症度も様々である。 多くは幼児期以降.徐々に貧血.疲労・衰弱.肝脾腫.軽度の黄色肉芽腫を発症し.高齢者では重篤なβ-ガイに似た特異な外観を呈することもある。 急性溶血は.複合呼吸器感染症や酸化剤.抗マラリア薬の使用が引き金となり.貧血を悪化させ.溶血性クリーゼに至ることもある。
臨床検査：末梢血と骨髄像の変化は重度のβ貧血に類似.赤血球浸透圧脆化度の低下.degenerate beadlets陽性.HbA2値とHbF値は正常。 血液中には.出生時に約0.25のHb Bart’sと少量のHbHが含まれ.年齢とともにHbHが徐々にHb Bart’sに代わり.その値は約0.024から0.44となります。包接体生成検査は陽性となります。
4.重い：Hbバート胎児水腫症候群とも呼ばれる。 胎児は30-40週で流産.死産.分娩後30分以内に死亡することが多い。 胎児は重度の貧血.黄色肉芽腫.水腫.肝脾腫.腹水.胸水が見られる。 胎盤が大きく.もろい。
臨床検査：末梢血では.重症β貧血のように成熟赤血球の形態が変化し.有核赤血球と網状赤血球が著しく増加する。 ヘモグロビンはほとんどHb Bartのもの.または少量のHbHで.HbA.HbA2.HbFはない。
診断と鑑別診断
診断は通常.臨床的特徴および臨床検査に加え.家族歴が陽性であることから行うことができます。 遺伝子診断が可能な場合は.遺伝子診断を行うことができます。 以下の疾患との鑑別が必要です。
1.鉄欠乏性貧血：マイナー型サラセミアは.臨床症状や赤血球の形態変化が鉄欠乏性貧血と似ているため.誤診されやすいと言われています。 しかし.鉄欠乏性貧血は.鉄欠乏の引き金になるものがあること.血清フェリチン値の低下.細胞外鉄顆粒球の減少.遊離原形質赤血球の増加.有効な鉄治療によって鑑別することができます。
2.感染性肝炎や肝硬変：HbH病は貧血が少ないため.肝脾腫や黄色肉芽腫を伴い.少数ですが肝機能障害もあるため.黄色肉芽腫性肝炎や肝硬変と誤診されやすいと言われています。 しかし.病歴聴取.家族調査.赤血球の形態やヘモグロビンの電気泳動などの観察により鑑別が可能です。
治療法
軽症のサラセミアには特別な治療は必要ありません。 中等症および重症のサラセミアは.以下の方法のいずれか.または複数の方法で治療する必要があります。
1.一般的な治療：安静と栄養に注意し.積極的に感染予防を行う。 葉酸とビタミンEのサプリメントを適切に摂取する。
2.輸血・除鉄療法：この方法は.現在でも重要な治療法の一つです。
赤血球輸血：少量輸血法は中間のα.βサラセミアにのみ適用され.重いβサラセミアには勧められない。 重度のβ欠乏症では.早い時期から中・多量の輸血を行い.子供の成長を正常に近づけるとともに.骨病変を予防する必要があります。 これは.ヘモグロビン値が120～150g/Lになるように濃厚赤血球の輸血を繰り返し.その後.2～4週間ごとに濃厚赤血球を10～15ml/kg輸血してヘモグロビン値を90～105g/L以上に維持するものである。 ただし.この方法は含鉄ヘモグロビン症を引き起こしやすいので.鉄キレート剤を同時に投与する必要があります。
鉄キレート剤：デフェロキサミンは.尿や糞からの鉄の排泄を増やすためによく使われるが.消化管からの鉄の吸収を妨げることはない。 通常.1年後または通常の赤血球輸注10～20単位後に鉄量を評価し.鉄過剰（SF>1000μg/Lなど）の場合は鉄キレート剤を開始する。 Desferrioxamine 25-50mg/kgを1日1回.夜間に12時間持続皮下注射するか.等張グルコース溶液に添加して8～12時間静脈内注射する；長期投与の場合は週5～7日使用する。 または赤血球懸濁液に添加し.緩徐に輸液する。デスフェリオキサミンの副作用はほとんどなく.まれにアレルギー反応が見られることがあります。 ホルンの長期使用により.まれに白内障や長骨発育不全を起こすことがあり.過剰投与により視力や聴力が低下することがあります。 ビタミンCとキレートの併用は.200rng/dayの投与でデフェロキサミンの尿中鉄分排泄効果を高めることができます。アガリクスは中国の伝統的な血液強壮剤.乳酸第一鉄は優れた二価の鉄強壮剤で.市販の血液強壮剤の多くはこれらを別々の処方で使用しています。 しかし.アイアンエッジは.乳酸鉄.コラコリ・アシニ.亜鉛プロテインを有効成分とし.鉄分補給.血液生成.栄養補給のトリプル効果で.貧血の予防と改善.免疫力強化が期待できます。