腎細胞がん（RCC）は放射線感受性の高い腫瘍で.放射線治療だけでは良好な結果が得られません。 化学療法は効果が限定的であり.有効でない。 免疫療法は何十年も前から行われており.その有効性は証明されています。 近年.標的治療薬の登場が続き.進行性腎臓がんの主な治療法の一つとなっています。 I. 化学療法：RCCにおける化学療法の使用は.その効果の不確かさと明らかな副作用のために制限されてきた。 1980年代には早くも.いくつかの臨床研究により.RCCが化学療法原性抵抗性腫瘍であることが確認されています。 腎臓がん細胞表面に発現するMDR関連糖タンパク質が.薬剤耐性の結果に重要な役割を果たしていた。mdr1は.170kDの膜糖タンパク質（P糖タンパク質）をコードし.排出ポンプとして作用して細胞内の薬剤濃度を低下させる。 その後.トレミフェン.ベラパミル.ニフェジピン.シクロスポリンAなど糖タンパクを阻害する化合物が設計されたが.これらのアプローチでは.ビンクリスチンなどの薬剤の奏効率を改善することはできなかった。 したがって.RCCには他の抵抗性メカニズムが存在する可能性もあると考えられます。 転移性RCC（mRCC）の治療に現在も使用されている主な化学療法剤は.ゲムシタビン.フルオロウラシルまたはカペシタビンおよびシスプラチンである。 ゲムシタビンとフルオロウラシルまたはカペシタビンの併用は主に透明細胞腎癌に.ゲムシタビンとシスプラチンの併用は主に非透明細胞癌ベースのRCCに用いられる。腫瘍組織に肉腫様成分が含まれていれば.ドキソルビシンが化学療法に併用されることもある。 しかし.全体としてmRCCに対する化学療法の有効性は低く.10～15％程度です。 化学療法とIFN-aまたはIL-2との併用療法も優位性を示していない。 免疫療法は30年以上前からRCCに使用されており.有効性が示されていますが.その効果は限定的です。 インターフェロン-α（IFN-α）は.特定の細胞集団における遺伝子発現の制御に関連する機能を持つ多面的なタンパク質ファミリーの一員であり.抗ウイルス作用.免疫調節作用.抗増殖作用を有する。 インターロイキン-2（IL-2）は.Tリンパ球が活性化するとIL-2を産生し.IL-2は受容体と結合した後.細胞傷害性Tリンパ球のクローン増殖により生物効果を発揮するT細胞制御因子である。 1990年代には.IFN-αまたはIL-2がmRCCの第一選択治療として用いられ.その客観的奏効率は約13-15%であった。 IL-2 IL-2は重要な免疫療法剤である。RCCにおけるIL-2単独の有効率は15％である。 低用量療法よりも高用量IL-2療法が望ましい。 米国国立がん研究所（NCCN）は.次のIL-2レジメンを推奨しています。 高用量IL-2レジメン： IL-2 (6.0-7.2) x 105 IU/［kg（体重）・8h］を1～5日目に15分かけて静脈内投与.15～19日目に9日間隔で反復投与します。 低用量IL-2レジメン1：IL-2 2.5 x 105 IU/kg（体重）.IH 5d/w×1週間.IL-2 1.25 x 105 IU/kg（体重）.IH 5d/w×6週間.8週サイクルで実施。 低用量IL-2レジメン2：IL-2 18MIU/d , IH 5d/w x 5-8週間 副作用：主に多系統のグレード1～2の軽度～中等度の反応.すなわち疲労（100%）.発熱（82.9%）.注射部位の皮下結節（68.3%）.発疹/剥離（43.9%）.下痢（24.4%）.嘔吐（17.1%）.トランスアミナーゼ上昇（39%）など。 (39%）.血中クレアチニン上昇（39%）.尿素窒素上昇（22%）.貧血（12.2%）.呼吸困難（12.2%）等であったが.ほとんどの副作用は可逆的であった。 本試験の結果.9-18MIIUの用量でのIL-2治療は.中国の転移性腎臓がん患者において有効であり.副作用は軽度であることが示唆されました。 中国人患者に対するIL-2の推奨用量：18MIU IH 5d/w x 1週間.9MIU q12h d1-2, 9MIU qd d3-5 x 3週間.1週間の休薬後繰り返し投与。 IFN-α IFN-αは.遺伝子組換えサイトカインとして初めて臨床応用され.1983年から転移性腎臓癌の治療薬として文献に報告されています。 IFN-αの推奨治療量：1回9MIU.imまたはIH.3回/週.12週間。 なお.投与量は.1週間目は1回3MIU.2週間目は1回6MIU.3週間目以降は1回9MIUと徐々に増量できる。 主な副作用は.（1）血清病様反応：発熱.倦怠感.筋肉痛.関節痛等（60～90%）.（2）白血球減少（40%）.（3）血小板減少（25～55%）.（4）トランスアミナーゼ上昇（15～25％等）である。 15-25％）などがあります。 1回9MIUの投与に耐えられない場合は.1回6MIU.あるいは3MIUに減量することができる。 分子標的治療 VHL遺伝子のクローニングに成功し.そのコードするタンパク質の機能が明らかにされ.播種性明細胞癌では高頻度の遺伝子変異やエピソード性サイレンシングが認められている。 これらは.VEGF経路やPDGF経路を分子標的治療薬として用いる研究の基礎となっています。 これらの成長因子は.チロシンキナーゼ受容体に結合して細胞の増殖と生存を制御し.腫瘍に関連する血管新生と成長を促進することができます。 したがって.VEGFおよびPDGFのシグナル伝達経路を阻害することにより.血管新生および腫瘍の進行を防ぐことができると考えられる。 米国食品医薬品局（FDA）は.進行性腎臓がんの治療薬として.低分子マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブ.スニチニブ.パゾパニブ.VEGFモノクローナル抗体ベバシズマブとインターフェロンの併用.mTOR阻害剤テシロモックスとエベロリムスの6種類の標的治療薬を承認しています。 EAUは.進行性腎臓癌に対する第一選択治療として.スニチニブ.パゾパニブ.ベバシズマブとインターフェロンの併用を推奨しています。 NCCNでは.ソラフェニブ.スニチニブ.パゾパニブ.血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体ベバシズマブとインターフェロンの併用.mTOR阻害剤テシロモックスなどを推奨しています。 ratain MGらは.進行性腎細胞癌患者202名を登録し.ソラフェニブ400mgを2回に分けて経口投与し.12週間後に73名で腫瘍の縮小率が25％以上.65名で病勢安定を示した。 その後.安定した患者をソラフェニブまたはプラセボに無作為に割り付け.さらに12週間投与し.32人がソラフェニブを.33人がプラセボを.合計24週間継続投与しました。 その結果.24週目の時点で.ソラフェニブ群では50％の患者さんに病勢進行が見られなかったのに対し.プラセボ群では18％でした（p=0.0077）。 無増悪生存期間は.ソラフェニブ投与群で24週間.プラセボ投与群で6週間でした（P = 0.0087）。Escudier Bらは.ソラフェニブとプラセボの無作為化対照第III相臨床試験を実施しました。 進行性腎明細胞癌の905例が登録され.被験者は1対1で無作為に割り付けられた。 中間無増悪生存期間は.ソラフェニブ群24週間.プラセボ群12週間でした（p=0.000001）。 同じく中国で.進行性腎細胞がん患者に対するソラフェニブの有効性と安全性を解析した試験です。 病気の抑制率は.海外で報告されているものと概ね一致していました。 スニチニブ スニチニブ（sunitinib）も経口のチロシンキナーゼ阻害剤です。Motzerらによる第III相臨床試験には.明細胞癌と診断された転移性腎癌患者750人が登録され.スニチニブ群（sunitinib 50 mg po qd）とIFN-α群に1対1でランダムに割り付けられました。 その結果.スニチニブ群のORRが31％であるのに対し.IFN-α群では6％であった（p=0.000001）。 無増悪生存期間PFSの中央値は.前者で11ヶ月.後者で5ヶ月であった（P=0.00001）。 スニチニブ投与群における主な副作用は.高血圧.皮膚炎.口内炎でした。