2015年4月7日.Academician Han Yalingが主導したBRIGHT研究の結果が.JAMA誌に掲載されました。この研究結果は.急性心筋梗塞（AMI）に対する急性経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の周術期にビバリルジンを適用すると.プレーンヘパリンやヘパリンとチロフィバン併用と比較して出血リスクが低下し.ステント内血栓症のリスクは上昇せず.HEAT-PCI研究におけるステント内血栓症のリスク上昇を克服したことを示しているものである。Academician HanはCIT2014.TCT2014でBRIGHT試験の結果を報告し.すぐに世界中の心血管専門家の注目を集め.Medsacpeはすぐに「Light From BRIGHT: More Fuel for Bivalirudin-Heparin Debate」というタイトルでニュースレポートを発表しました。BRIGHT試験は2014年に「6 most important studies in the global cardiac interventional field」にも選ばれています。当センターは.BRIGHTスタディに参加する中国82施設の1つとして.AMI患者30名を緊急PCIに登録しました。本稿では.BRIGHT試験について解説する。寧夏医科大学総合病院循環器内科 Jia Shaobin氏 研究の背景 PCIの周術期抗凝固療法において，直接トロンビン阻害薬であるbivalirudinが一般的なヘパリンに取って代わることができるかどうかは，現在議論のあるところである。近年発表されたHORIZONS-AMI試験やEUROMAX試験の結果では，AMIの直接PCI時の周術期適用は，ヘパリン＋IIb/IIIa受容体拮抗薬（GPI）と比較して，出血と純有害臨床イベント（NACE）と全死因死亡のリスクを有意に低減するものの，急性ステント内血栓のリスクは増加させることが示された。一方.HEAT-PPCI試験では.ビバリルジンはヘパリン単独と比較して出血を抑制せず.虚血性イベントを増加させ.ヘパリンはビバリルジンを上回った。したがって.bivalirudinとヘパリンのどちらが優れているか.あるいは劣っているかは不明である。中国人AMI患者におけるdirect PCI周術期における国産バイバルジンの有効性と安全性を検討するため.Academician Hanは臨床的に意義のあるこのRCTを実施した。試験デザインは 2012年8月から2013年6月にかけて.中国本土の年間直接PCI患者数が50人以上の心臓センター82施設において.緊急PCIを受けるAMIと診断された患者2,194人をBRIGHT試験にランダムに登録し.3種類の抗凝固戦略（バイバルジン（術前錠剤注射と術後ポンプ併用）.ヘパリン単独.ヘパリンとチロフィバン併用）を使用しました。主要評価項目は.30日後の全死亡.再梗塞.虚血性標的血行再建術.脳卒中.出血などの臨床的有害事象（NACE）であり.安全性評価項目は以下のとおりであった。安全性の評価項目は.30日後および1年後のステント内血栓症発生率であった。結果 術後30日のNACE率（全死亡.再梗塞.緊急標的再血行再建術.脳卒中.あらゆる出血を含む）は.他の2群に比べてbivalirudin群が有意に良好であった（bivalirudin群8.8%.ヘパリン群13.2%.ヘパリンとチロフィバン併用17.0%.P < 0.001 ）。30日後の重篤な心血管イベントの発生率は3群間で有意差はなかった（ビバリルジン群5.0％.ヘパリン群5.8％.ヘパリン＋チロフィバン併用群4.9％.P = 0.74）。出血イベントの全体的な減少は.ヘパリン単独群.ヘパリンとチロフィバン併用群に比べ.ビバリルジン単独群でそれぞれ46％.66％であり.術後30日のステント内血栓症（それぞれ0.6%.0.9%.0.7%.P = 0.74）.急性ステント内血栓症（いずれも0.3％）は3群で有意差が認められず.1年間のフォローアップでも同様の結果であった。出血リスクの高い患者（女性.腎不全.CRUSADEスコアが高い）のサブグループ解析では.Bivalirudinがより有効であることが示された。試験結果の解釈 BRIGHT試験の結果は.これまでの試験結果とは大きく異なるものであった。例えば，HEAT-PPCI試験ではSTEMI患者のみを直接PCIに無作為化したが，BRIGHT試験では緊急PCIを受けたSTEMI患者（症状発現から受診まで6.1時間）と非STEMI患者の両方が含まれた。抗凝固療法は.HEAT-PPCI試験では患者がカテーテル室に到着する前に.BRIGHT試験では患者がカテーテル室に到着した後に投与され.試験間で有意差がありました。PCI周術期におけるヘパリンの至適投与量は現在のところ不明であり.現在のガイドラインでは70～100IU/kgが推奨されている。BRIGHT試験では100U/kgのヘパリンを使用したが.EUROMAX試験およびHEAT-PCI試験では60U/kgと70U/kgのヘパリン用量配分であった。大出血の発生率は.BRIGHT試験では1.5％.EUROMAX試験とHEAT-PCI試験ではそれぞれ6.3％と3.1％であり.BRIGHT試験の大出血の発生率は.EUROMAX試験の方が高かった。BRIGHT試験における30日後のステント内血栓症の発生率は0.6％であり.他の2群との有意差は認められなかった。一方.HORIZONS-AMI.EUROMAX.HEAT-PCI試験におけるin-stent血栓症の発生率はそれぞれ1.3％.1.1％.2.9％と.ヘパリン対照群と比較して有意に高い値を示しました。HORIZONS-AMIとEUROMAXによるプール解析では，急性期ステント内血栓症は主に患者登録後4時間以内に発生しており，これは臨床におけるP2Y12の発症の遅れとPCI後の抗凝固療法の早期中止による抗血栓療法の空隙に関連していると思われる。BRIGHT試験では，これまでの試験と異なり，投射後に連続的にポンプを行う戦略をとっており，そのためbivalirudin投与時間は長くなっている。この抗血栓戦略は.ステント内血栓症と出血のリスクを減少させた。ハーバード大学医学部のFaxon博士は.JAMAの論説で.BRIGHT試験は虚血性イベントとステント内血栓症を減少させるためのビバリルジンの延長を主要エンドポイントとしていなかったが.PCI後のビバリルジン注入の延長は安全で.ステント内血栓症を減らすための有効な戦略となることを示す貴重なエビデンスである.と指摘した。同時に.リバプール心臓胸部病院のRod Stables博士は.bivalirudinの長期注射は.通常のヘパリンの約1400倍の治療費増につながると指摘した。しかし.ハン氏は.BRIGHT試験ではリライアント社製のビバリルジンを使用しており.アンジオマックス（ビバリルジン）よりもはるかに経済的であることを指摘した。HORIZONS-AMIと異なり.BRIGHT試験では直接PCIによるSTEMI死亡率の低下を証明できず.直接のベネフィットは主に患者さんの出血リスクの低下であったことに注意が必要で.BRIGHT試験を含む2014年に発表された2つのメタアナリシスでは.バイバルジンは出血リスクを低減するが虚血イベントリスクを増加させるとされています。これを踏まえて.現在の欧米のビバリルジン使用ガイドラインが更新されました。AHA 2013 STEMIガイドラインと2014 NSTE-ACS治療ガイドラインでは.PCIにおける周術期のビバリルジンの推奨レベルはクラスI推奨.クラスBエビデンスであるとしています。一方.2014年欧州ESC再血行再建ガイドラインでは.Non-STEMI患者に対しては.ビバリルジンの推奨レベルはクラスI推奨.クラスAエビデンスであるが.STEMI患者に対しては.ビバリルジンの推奨レベルはクラスIBからクラスIIa.クラスAエビデンスに下げられ.プレーンヘパリンの推奨レベルはクラスICに昇格している。結論として.バイバリルジンがプレーンヘパリンに取って代わることができるかどうかは.まだ議論の余地がある。精密医療の時代には，STEMI患者の出血や虚血イベントのリスクを患者の状態に応じて個別に評価し，長所と短所を比較検討し，患者に有害な心血管イベントのリスクを低減するための個別の抗血栓治療レジメンを開発する必要があります。今後.BRIGHTのようなRCTを増やして.バイバルジンの臨床応用のための強力なエビデンスを提供する必要があります。