消化管間質腫瘍：要旨：消化管間質腫瘍（GIST）は，消化管の間葉系幹細胞から独立して発生する腫瘍群である。 過去10年間の臨床病理学的技術の継続的な発展と洗練に伴い，GISTは独立した臨床病理学として広く注目されており，その診断と管理の進歩について概説した。 レビューが発表された。1 1980年代初頭.消化管の間葉系腫瘍は平滑筋由来の腫瘍と考えられていた。 GIST（gastrointestinal stromal tumors）は.消化管の間葉系幹細胞から独立して発生する腫瘍群である。 この10年.臨床病理診断技術の継続的な発展と向上に伴い.GISTは独立した臨床病理として広く注目されており.その診断と治療の進展について概説している。 1.組織由来 1980年代初頭.消化管の間葉系腫瘍は平滑筋由来の腫瘍（形態的にはクロストリジウム型.上皮型.良性.接合型.悪性）とされ.ごくまれに神経原性由来の腫瘍（神経鞘腫.神経線維腫）であることから.これらの腫瘍はしばしば平滑筋腫瘍（または肉腫）と神経線維腫（または肉腫）として分類されることがあった。 電子顕微鏡や免疫組織化学の使用により.これらの消化管腫瘍の超微細構造は.他の平滑筋腫瘍（例：子宮平滑筋腫瘍）ほど平滑筋細胞やシュワン細胞が豊富ではなく.その免疫表現型は筋原性および神経原性の発現を欠いていることが多くの研究により明らかにされている[1]。 1983年.MazurとClark [2]はこれらの腫瘍を消化管間葉系腫瘍と命名した。 分子生物学的手法や超微細構造学的手法の発展により.国内外の多くの学者は.GISTは腸壁のカハール間質細胞（ICC）に由来すると考えており.最近では.そのような細胞が卵膜にも見出されたという証拠があり.GISTが腸壁以外に発生し得る理由が説明されている[1]。 2.臨床症状 GISTは消化器系悪性腫瘍の2.2％を占め.年間発生率は約2/10万.中国では毎年約20～30,000例.米国では毎年約3,000～6,000例が新たに発生し.平均5,000例.患者年齢の中央値は60歳.40歳以下は10％以下です [3, 4]。 GISTの多くは胃に発生し.全体の約50～60％を占め.2位が小腸で約25～30％.以下.直腸（5％）.食道（2％）.その他の腹部臓器（虫垂.胆嚢.膵臓.卵巣など5％）となっています。 消化管の外腸骨.腸間膜.後腹膜に発生するGISTは.消化管外間質腫瘍（EGIST）とも呼ばれ.このタイプは悪性が優勢です[1.5.6]。 GISTの主訴は.消化管出血.腹部腫瘤.異常痛.消化管閉塞症状などです。 一括臨床症例報告（1765例）によると.消化管出血による貧血.吐血.黒色便で初診する患者が54.4％.上腹部痛や不快感で16.8％.急性腹症の症状が1.7％となり.一般身体検査でGISTを検出できた患者はわずかでした[1, 4]。 GISTからの転移は.腹部移植と肝転移が主体ですが.同時に発生することもあり.次いで肺.骨と続きます。 転移性GISTの予後は不良であり.生存期間の中央値は1年未満である。 一方.肝転移を有するGISTの予後は.他の臓器（肺や骨）に比べて比較的良好であることが示されています。 また.悪性GISTは.リンパ節転移の多い消化器癌とは異なり.リンパ節転移が少ないことが特徴です[5-7]。 GISTは発症が緩やかで.臨床症状や画像検査に特異性がないため.早期診断は困難ですが.詳細かつ標準的な画像検査は.術前診断や術後フォローアップの貴重な基礎となります。 現在.消化管のバリウム食による撮影.CT.MRI.PETが主な撮影方法となっている[7]。 また.近年の診断技術の発展に伴い.免疫組織化学や電子顕微鏡検査もGISTの診断に欠かせない手段となっています。 バリウム食事画像は.GISTの粘膜表面と管腔の変化を示すことができる。胃の間葉系腫瘍は.主に局所粘膜ヒダの平坦化または消失を示し.胃内腔の明らかな狭窄は認められない。小腸の間葉系腫瘍はいずれも.腸粘膜の限定的消失と破壊の程度は様々で.腸壁の一面のみを侵し腸管の長軸方向に進展し腸内腔の側面狭窄となり.この変化には一定の診断的意義が認められるが [8] .GISTの外管腔性腫瘍では しかし.GISTが結節性腫瘤で成長した場合.バリウム食事X線撮影では発見が難しくなります。 CTやMRIは腫瘍の解剖学的な位置関係を示すことができ.外科的アプローチを決定する上で非常に重要な役割を果たす。 CT検査は.治療効果の評価にも使用できます。CT検査では.通常.体積.密度.嚢胞性変化の減少を治療効果の指標と考えますが.これはイマチニブで治療した患者の92%に認められます。嚢胞性病変の外壁に固結節が存在するか.嚢胞性病変の外壁に結節が存在するか.です。 嚢胞性病変の外壁に固い結節が存在すること.あるいは嚢胞部の密度が増加することは.局所再発や薬剤耐性の発現の早期兆候と考えられており.これらの変化は病変の大きさの増加に先行することが多い[1, 10]． しかし.CT検査でリンパ節腫大と腹膜転移を区別することは難しく.腹部リンパ節の単発腫大はまれであり.GISTはCT強調で有意に強調されるが.リンパ節腫大は有意に強調されないことが示唆されている[4]。 PETは.その高い分解能から.原発巣の発生範囲の特定.微小転移の有無の把握.薬物療法の評価・指導にしばしば用いられている[1, 4, 11]。 超音波内視鏡検査（EUS）も最近GISTの診断に推奨されるようになってきた。 EUSは腫瘍の位置.形態.大きさ.腫瘍内形態などを把握するために第4層（髄膜瘤）で行うことが多く.直径2cm未満の腫瘍の検出も文献上では報告されている[9]。 さらに.鑑別診断のためにEUSのガイド下で細針吸引細胞診（FNAC）や内視鏡による粘膜層または粘膜下層の切除（ESMR）を行うことができる [3, 4, 12, 13] が.一部の著者は悪性GISTが確立した患者に対してこの処置を推奨していない [1]． [1]. 国内外の文献では画像診断陽性例の報告は多くないが.多くの学者は.内視鏡とCTが最も基本的な術前検査であり.最終診断は術後検体の病理検査と免疫組織化学検査に依存するとしている[9]。 GISTの起源細胞であるICCは.消化管で唯一CD117とCD34を発現する細胞であり.GISTでは免疫組織化学的に過剰発現している[5, 14]。 CD117はチロシンキナーゼ膜貫通型受容体で.95%近い陽性発現により現在GISTの診断を確認するための特異マーカーとなり.BCL-との組み合わせでは 2.CD34.SMA.S-100.デスミンは.GIST.消化管平滑筋腫瘍.神経原性腫瘍を鑑別でき.ビメンチンなど他の免疫マーカーもGISTの鑑別診断に役立つ[1, 15-17] 。 しかし.GISTの最終的な診断には.依然として病理組織学的な検査が必要です。 Pauwelsら [18] は.GIST患者におけるイマチニブ治療後（1年以上）.腫瘍の形態学的および免疫組織化学的特性が変化し.他の消化管腫瘍の特性と同様の結果をもたらすことがあり.診断および鑑別診断上の課題となる.と結論づけた。 GISTの良性・悪性は現在3つに分類される。 悪性の指標：①組織学的に確認された転移（肝臓.軟骨.腸間膜など）.②隣接臓器への浸潤.③核片状体＞10/50HPF.④腫瘍の固有層および筋層への浸潤.悪性の可能性の指標：①胃で腫瘍5.5cm超.腸で腫瘍4cm超.②核片状体.胃 腫瘍 ＞（2）核分裂期.胃腫瘍＞5/50HPF.腸腫瘍＞1/50HPF.（3）腫瘍中心部の壊死.（4）著しい核異質性.（5）活発な増殖を伴う豊富な腫瘍細胞.（6）入れ子状または腺房状の上皮細胞.（7）高い異数性DNA含量.（8）PCNAとKi-67発現の増加.上記の指標がないものは良性と判断されます。 研究により.GISTの10%～30%が診断時に悪性であり.70%～90%が潜在的に悪性であることが確認されています[9]。 さらに.Heinrichら[1]は.GIST患者におけるキナーゼ変異の状態とイマチニブ治療の効果に強い関連性があることを示唆し.GISTの分子ベースの分類（散発性.家族性.小児.NF-1関連）を提案し.Yokoiら[19]も腫瘍 は.出血や壊死の有無.腫瘍の大きさ（5cm未満 vs 5cm以上）.Ki-67標識指数（3％未満 vs 3％以上）により組織学的に良性と悪性のGISTを分類し.これらの分類は予後の評価に有用であるとされています[3,4]。 GISTの臨床病理学的病期分類については.国内外の学者の間でコンセンサスが得られていない[9]。 4.治療法 GISTの患者さんに対しては.外科的切除が主な治療法であり[1,20].放射線治療や化学療法はあまり効果がありません。 統計によると.約83％の患者は臨床的に治癒可能な切除を受けることができるが.50％の患者は再発・転移を起こす[21]。15％から50％の患者は発症時に転移があり.治療は腹膜灌流化学療法や肝動脈塞栓化学療法（TACE）など局所治療を中心に行う必要があります。 GISTの患者さんでは.リンパ節転移がほとんどないため.術中のリンパ節郭清は省略可能です[4]。 GISTは垂下性の非浸潤性増殖パターンであるため.病変を拡大切除することによるメリットはないとされています。 臨床の場で乳腺腫瘤切除術が広く用いられていた頃.Nicklら[12]はGISTの診断・治療法として腹腔鏡技術の適用を提案した。 GISTの病態生理は.Kitシグナル伝達系の機能不全による細胞増殖の乱れとアポトーシスの抑制が引き金となっており.c-Kit遺伝子の分子標的薬であるSTI-571（imatinib mesylate.イマチニブ メシル酸塩 c-Kit遺伝子の分子標的であるSTI-571（イマチニブメシル酸塩.商品名グリベック）の登場により.GISTの治療と予後は著しく改善されました。 イマチニブはタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤で.血小板由来増殖因子受容体（PDGF-R）と幹細胞因子（SCF）受容体c-Kitを強力に阻害し.広域抗菌剤と異なり選択性が高く.正常細胞の増殖は阻害しない[22]。 2001年にイマチニブを用いた遠隔転移を有するGISTの治療成功が報告された[14]。 現在では.イマチニブ1日400〜800mgが最も有効で.患者にとって安全であり.忍容性も高いと.国内外の学者の間で一般的に受け入れられています。 この薬剤がよく効いた患者の生存期間中央値は約20-24ヶ月であり.大規模な研究施設では36ヶ月以上という報告もある[1, 3]。 GISTの患者さんをより完全に治療する方法としては外科的切除が知られていますが.術後の転帰は微小転移が残存しているかどうかで大きく左右されます。 ネオアジュバント治療の選択肢としてのイマチニブの使用は.手術中に完全に切除された原発性GISTの術後予防のためだけでなく.特定の切除不能な原発病巣や転移巣の切除を成功させるために広く検討されている[6, 11, 23]。 イマチニブが有効で病勢が安定した患者さんは.進行するまで服用を続けるべきです[4]。 しかし.イマチニブはGISTをコントロールするだけで.完全に治癒させることはできないことは議論の余地がないため[1].最大量のイマチニブで6～12ヶ月治療した後.画像診断で検出できる病変が残っていれば.切除や腫瘍縮小を行うべきとされています[20.24]。 Kit 変異はほぼすべての GIST 患者に見られますが. KIT 変異はイマチニブ治療の前提条件ではありません。GIST の 6%を占める KIT 変異のない患者（CD117 陰性）において. イマチニブはまだ潜在的な役割を担っていると指摘する著者もいます [25-28].そして作用と は.その抗腫瘍効果を高めるが [29].この見解には異論がある [1, 11]。 肝障害を引き起こす肝転移を起こした患者の中には.イマチニブによる治療がまだ安全であると考えられている人もいます[22]。 再発・転移性GISTの患者さんの場合.イマチニブ治療を適切に延長したサイクルも有効かつ安全であると考えられています[30]。 しかし.GISTの治療にイマチニブが広く使用されるようになり.特にイマチニブ治療に良好な反応を示した患者さんにおいて.イマチニブに対する臨床的耐性が出現しています。 これらの患者が二次的な Kit 変異を起こすために耐性が生じることが示唆されており.イマチニブが細胞増殖阻害剤にすぎず.腫瘍細胞を完全に殺さないことがさらに示唆されている [1, 11]。 イマチニブ耐性ができた場合.薬の量を増やすことで腫瘍の再発を遅らせることができる場合もありますし.それでもダメなら.もう一度手術をするか.ラジオ波焼灼療法などで腫瘍を治療するか.再診する必要がありますね。 あるいは.現在臨床試験中の二次変異を抑制する変換酵素阻害剤（SU11248など）の最新研究を応用することも可能である[1, 4, 6]。 Blairら[31]は.部分GISTのras p21は.GIST.平滑筋腫瘍.平滑筋肉腫の区別に役立つだけでなく.rasの阻害剤は.近い将来.第2のイマチニブになるかもしれないマーカーであることを見いだしました。 初期のイマチニブ単独での CML 治療や. 抗白血病効果を高めるための化学療法剤との併用が可能で. この経験を GIST 治療のために化学療法剤. 三酸化ヒ素. 腫瘍血管新生阻害剤をイマチニブと併用できるかどうかは. まだ研究段階です。 5.予後 国内外で一般的に行われている評価方法を参考にすると.次のような点がまとめられる。（1）年齢：患者は一般的に中高年であり.若年者は予後不良である.（2）性別：男性はGISTの悪性指標となりうる[15].（3）部位：胃悪性GISTの10年生存率は74％.小腸悪性GISTの10年生存率はわずか17%である。小腸より胃の方が予後が良い[1, 12].（4）腫瘍の大きさと核分裂期：腫瘍が大きく（5cm以上）.核分裂期が多い（5mits/50HPF以上）場合は予後が悪い [3, 12］.（5）悪性度：低悪性度GISTの50％が再発.60％が転移.高度悪性度GISTは83％が再発.全て転移.（3）。 (6)免疫組織化学：波形蛋白のみ陽性発現のGISTは悪性であることが多く.予後不良である.増殖マーカーPCNA.Ki267が高発現のGISTは予後不良である.(7)分子生物学：c2kit遺伝子変異のあるGISTは変異のないGISTより予後不良.P16欠損はGIST患者に多い分子異常であり.P16（-）の患者も予後不良である。 GISTsの患者さんは予後が悪かったです。 これに加えて.p53が患者に与える予後への影響についての報告もある[4, 32]。 しかし.GIST患者の予後が.Kit変異の程度.核分裂の程度.腫瘍の大きさに関係するかどうかも議論されてきた[17, 28, 33]。 Koay ら [33] は.PCR-SSCP (PCR and single strand conformation polymorphism) は c-Kit 変異解析のための比較的迅速.高感度.安価なルートであり.チロシン阻害剤治療の効果.ひいては患者の予後を効果的に評価することができる.と結論づけた。 しかし.GISTの外科的切除を受ける患者さんにとって意味のある予後評価基準の作成は.主に.（1）KIT免疫組織化学の導入前後における病理診断の矛盾.診断の見落とし.誤診の程度.（2）GISTの手術を受ける患者さんが胃と非胃の両方に存在する.（3）原発および局所再手術を受けている患者さんがいる.（4）単一施設での統計.などにより困難とされています。 手術患者は.あまりにも長い時間スパンで行われる[1]。 6.展望 GIST の診断と治療の発展はここ数年で革命的と言えますが.多くの疑問が深く残っています。 今後の研究では.GIST のイマチニブに対する異なる効果のメカニズムを探る必要があります。最適な投与レジメン（最適量.タイミング.手術との組み合わせ方など）とネオアジュバント治療の選択肢の決定.臨床病理学的病期の決定などです。 耐性メカニズムを解明し.イマチニブを予防・克服する新薬を設計する。