消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管に最も多く見られる間葉系由来の腫瘍で.消化管の筋原性あるいは神経原性の肉腫とは別の臨床的存在であり.1983年にMazurらによって初めて紹介され.10年前に広田らによって分子的に特徴づけされました。 この10年間で.良性および悪性GISTの起源.遺伝子発現と突然変異.免疫組織化学的方法（免疫組織化学）検出.組織学的診断と診断と治療.予後に関する深い研究とより速い進歩がありました。
1.分子生物学の進展
1.1 組織学的定義
GISTは現在.組織学的に紡錘形細胞.上皮細胞.筋状.びまん性に配置された時折または多形性の細胞が豊富で.免疫表現型的にKITタンパク質（CD117）.ネスチン.機能不明タンパク質（GIST1.DOGlで発見）を発現し.遺伝的にc-kit遺伝子と血小板由来増殖因子が頻繁に存在すると定義されている。 カハル細胞もCD34を発現することができ.CD117が発現していないときはCD34 CD34が陽性であれば.診断基準値がある。 また.プロテインキナーゼC-θ（PKC-θ）タンパク質は.c-kitやPDGFRαの変異が陰性であっても.GISTに高い特異性を示すことが報告されています[2, 3]。
1.2 遺伝子変異と発症メカニズム
GISTの変異には.がん原遺伝子c-kitの変異やPDGFRα遺伝子の変異などがあります。 GISTの多くはc-kit遺伝子の変異から発生します。c-kitの変異は主に近位膜領域のエクソン11（exon11）に起こり.次いで外膜領域のエクソン9（exon9）.チロシン領域のエクソン13.14.17（exon13.14.17）も変異し得ます。 エクソン11変異を有するGISTは.小腸と胃のいずれにも存在し.病態は紡錘細胞型と混合細胞型が主体である。 エクソン9変異は約3%から21%を占め.エクソン9変異は小腸に多く存在する。 一般に.ある腫瘍にはc-kit変異の遺伝子座は一つしかなく.二つ以上の異なる変異遺伝子座が同時に存在する症例は極めて稀である。c-kit変異は.1cm未満の.偶然同定されたGISTにも存在し.これらのGISTの進行における変異の早期癌化の役割については議論がある[4]。 c-kit変異の予後的な役割は.相反する結果があるため.不明である。 最近のデータでは.大型腫瘍GISTの約8%から50%で典型的な変異が観察され.変異頻度は約35%と.以前の報告よりはるかに高くなっています[5, 6]。
PDGFRα遺伝子の活性化変異は.c-kit変異陰性GISTの約35％に認められ.特にc-kit変異陰性腫瘍の腫瘍形成に重要な役割を果たし.GIST発生のもう一つの原因であると考えられる。PDGFRαの変異は後天性と非機能性があり.変異は腫瘍組織だけでなく正常組織でも起こり得る。PDGFRαの変異は PDGFRα変異はエクソン12と18に多く.c-kit変異とは排他的である。PDGFRα変異が存在するGISTではc-kit変異は存在しない。 PDGFRα変異は胃に多く.病理パターンは上皮細胞と混合細胞が多く.悪性度は低い。
GISTの約10％～15％はc-kit遺伝子にもPDGFRα遺伝子にも変異がない.すなわち「野生型」GISTであり.そのメカニズムは不明である。 これらのGISTでは.c-kitの変異がないにもかかわらず.チロシンキナーゼが活性化していると考えられています。
1.3 生物学的行動
GISTの概念が生まれた当初は.多くの文献でGISTは良性と悪性に分類されると考えられていました。 しかし.良性とされるGISTでも再発・転移することが臨床で明らかになったため.ほとんどの研究者が良性・悪性の分類を放棄したのです。 GISTは現在.悪性化の可能性がある腫瘍と考えられており.その生物学的挙動は予測不可能である。 最も価値のある参考指標は.腫瘍のサイズ.核分裂指数.解剖学的位置である。 Fletcherが提唱した悪性度判定基準が広く臨床で使用されているため.腫瘍の大きさと核分裂数は.GISTの悪性度を判定する指標として最も受け入れられています。 近年.腫瘍部位もGIST一次切除後の再発の独立した予測因子であること.同じ腫瘍サイズと核分裂数でも異なる部位のGISTの悪性度は全く一致しないこと（小腸GIST後の再発率が最も高い）などが研究で明らかにされています。
また.変異部位の違いもGISTの悪性度と関連しており.c-kitエクソン9および11変異は術後のGIST再発率が高く.野生型は中程度の再発率であった。 アポトーシス制御遺伝子であるIGFとIGFRは.近年の腫瘍研究のホットトピックである。 Bracconiら[13]は.インスリン様成長因子1/2（IGF1およびIGF2）発現の高リスクGISTは.手術後の再発率が高いことを報告した。 中国では.Wang Linらが.良性.低悪性度.悪性群の間でIGF1.IGF2の陽性率に有意差があり.IGFの高発現は悪性度の上昇を示唆すると報告しています。
全体として.影響しうる多くの因子の中で.核分裂数は腫瘍の悪性化リスクの最良の予測因子であり.腫瘍の大きさや位置と組み合わせることで.GISTの悪性度をより正確に予測することができるだろう。 新しい分子マーカーの発見と改良が進めば.GISTの生物学的挙動がさらに理解されるようになるでしょう。 すべてのGISTは潜在的に悪性であるというコンセンサスがありますが.このコンセンサスは現在.私たちの進歩とともに変化しているかもしれません。
2.臨床の進歩
2.1 術前生検
GISTの診断は.通常.術前の生検や緊急手術の際に得られます。 組織学的サンプルが得られない場合.特に内視鏡生検で採取できない小さな粘膜下腫瘍では.最終的には経腹的外科的生検を検討すべきである。 GISTでは.腫瘍の破壊や転移の可能性があるため.生検は推奨されないというのがこれまでの通説でした。 しかし.有効な標的薬であるイマチニブの登場により.腫瘍が切除不能と推定される場合には.経皮経管生検や術中凍結切片生検が可能となりました。 生検は.確定診断やc-KitやPDGFRαの検査を行い.さらにイマチニブ治療を行うための病理学的・薬学的根拠を与えることができます[15]。NCCNガイドライン2007年版では.生検後のイマチニブ治療は.手術による機能障害回避に必要であれば検討してもよい.とされています。 まだ反対意見もありますが[16].徐々に多くの外科医が術前生検を受け入れ.適用し始めています。
2.2 外科的治療
GISTは.従来の化学療法や放射線療法が極めて有効であり.有効率は5％以下であるため.外科的切除が唯一の根治的治療法となっています。 最初の手術は.無腫瘍手術の原則に従って非接触で外科的に切除し.腫瘍の破壊を防ぎ.陰性マージンを得ること（R0切除）でなければならない。 GISTではリンパ節転移はまれであり.多くのレトロスペクティブ研究がリンパ節郭清は生存率を改善せず.再発率を低下させないことを示唆しており.GISTのリンパ節転移が跳躍した報告はないため.GISTの手術ではルーチンの拡大切除や領域リンパ節郭清は推奨されていない [17, 18]。 切除断端が陽性（R1）の患者を再手術するか.イマチニブによる術後補助療法を行うかについても議論がなされている。
腹腔鏡下切除術や腹腔鏡と内視鏡を併用した切除術など.低侵襲手術の使用についてはまだ議論の余地がある。 この分野では.内外の研究者による試みがなされており.腹腔鏡手術の平均手術時間や平均在院日数は開腹手術より有意に短く.長期経過観察の再発率は従来の開腹手術と基本的に変わらないことが文献で報告されている[19, 20]（ ）。 しかし.2005年に欧州腫瘍学会は.腫瘍破裂.腹膜播種.術後腹膜転移の高いリスクを避けるため.腫瘍径2cm以下の場合のみ腹腔鏡下切除を検討すべきであると示唆した[18]。 そのため.臨床では患者さんの実際の状況に応じて手術方法を決定する必要があります。
en-bloc resectionの議論は.安全マージン.すなわち腫瘍から何センチ離れるのが適切かという点にあり.手術の併発や術後機能.患者の忍容性の問題も考慮しなければならず.手術範囲も適切でなければならないため.部位により選択が異なる。
腫瘍が隣接臓器に浸潤している場合は.完全切除のために腫瘍を切り離すことは望ましくなく.臓器合併切除しかできません。 きれいな切除であれば.術後の局所再発率は内臓複合切除と局所切除で同程度であり.内臓複合切除の全生存率も低下すると考える学者もいます。 さらに.完全な手術のために大網切除や腹膜郭清を提案する者もいる。
2.3 目標とする治療法
イマチニブとスニチニブがそれぞれ GIST の標準的な一次治療と二次治療になったことで.GIST は固形がんの標的治療のパラダイムになりました。 イマチニブは進行したGISTに高い効果を示すため.現在.原発性GIST切除後のイマチニブによるアジュバント治療に関するいくつかの第III相試験が実施されています。 NCCNガイドラインでは.イマチニブとスニチニブ以外の薬剤はGIST治療に推奨されていません。
2.3.1 進行性／累進性GISTに対するイマチニブの投与
イマチニブが登場する以前.GISTの予後は悪く.ほとんどの研究でOSの中央値はわずか9〜18ヶ月で.病巣を完全に切除しても治癒する可能性はほとんどありませんでした。 イマチニブの採用は.放射線療法や化学療法に耐性を持つGISTの再発・転移の自然史に素晴らしい変化をもたらしました。 イマチニブは.進行性／段階的なGISTの患者さんに対する新しい標準治療となっています。
北米の S0033 と欧州の EORTC62005 の結果 [21, 22] に基づき.NCCN ガイドラインでは.進行性／段階的 GIST に対して 400mg/d の初回投与量を推奨し.CR に達した患者でも.病勢進行または忍容性が認められるまでイマチニブの治療を継続すべきとされています。 c-kit エクソン 11 変異を有する患者はイマチニブに対する感受性が高いものの.この患者群では用量調整による有意な効果がないのに対し.c-kit エクソン 9 変異を有する患者はイマチニブの増量により有意に効果がある可能性があることは注目に値します[15]。 しかし.イマチニブの用量調整とスニチニブへの直接切り替えのどちらが望ましいかは議論のあるところです。 c-kitやPDGFRAなどの変異型を検査することで.進行性GISTに対する薬物療法は.一次薬物耐性の割合を最小限にするため.よりターゲットを絞った治療が可能になると考えられます。
いくつかの研究で.TKI剤によるネオアジュバント療法後の進行性GIST患者に対する外科的治療の効果が示されている[23-26]。 NCCNガイドラインでも.ネオアジュバント療法へのイマチニブの適用と一部の患者に対する外科的治療の可能性が強調されている。 現在では.ネオアジュバント療法後に広範な進行が見られない患者さんには.積極的に手術を行うべきであると考えられています。 局所進行（二次的な薬剤耐性）したものでも.積極的に手術することが必要です。 もちろん.出血.穿孔.閉塞が複合している場合は.緊急手術の適応となります。
ネオアジュバント療法後の最適な手術のタイミングも議論されています。 二次耐性は通常イマチニブ治療後2年程度で発生するため.手術は通常イマチニブ治療後2年以内に行う必要があります。 多くの学者は.イマチニブ治療後6〜12ヶ月の病勢安定または寛解後.すなわち最大効果発現後にのみ手術を考慮すべきであると推奨していますが.臨床において最大効果の時点を決定することは困難です。 ほとんどの外科医は.薬剤耐性後の不良手術成績.あるいは薬剤耐性発現による手術機会損失を避けるため.可能な限り早期切除を強調しています。
また.進行性GISTの患者さんは.インターベンションや高周波などの局所治療を受けながら.標的薬の服用を試みることも可能です。 著者は.イマチニブ600mg/dとインターベンション塞栓術の併用により.病変が軽度に縮小し.さらに4ヶ月間安定した患者を経験したことがあります。 肝転移が生じた場合は.原発巣・転移巣の完全切除を第一原則とし.切除不能な病巣に対しては.状況に応じてラジオ波や肝動脈塞栓術などの局所療法を併用することが検討されます。
2.3.2 イマチニブによる原発性GISTのアジュバント治療
原発性GISTの患者さんの約85％は根治的な外科的切除が可能ですが.術後2年以内の再発率は50％以上.5年生存率は50％程度と言われています。 GIST治療の分野では.根治的切除後の再発率をいかに下げるかが難しく.ホットなトピックとなっています。 GIST後のアジュバント療法としてイマチニブをルーチンに使用すべきかどうかは結論が出ていませんが.再発リスクの高い患者さんにはアジュバントとして使用すべきです。
ACOSOG.EORTC.SSG/AIOが主導する3つの大規模な国際共同第III相試験が進行中である。 米国ACOSOGのZ9001試験では.1年生存率が対照群83％に対し.投与群97％という結果が得られています。 サブグループ解析では.腫瘍が6cmを超える中・高リスク群で有意差があり.術後補助療法にイマチニブを適用するとRFSがより有意に改善する（96％ vs 67～86％）ため［28.29］.術後補助療法がコンセンサスになっている。 中国ではZhan Wenhua教授が組織した16のユニットでイマチニブの術後補助療法を行い同様の結果が得られており[30].海外で報告された過去のコントロールデータも術後補助療法の重要性を示唆しており[31].術後ハイリスク患者に術後補助療法を適用することは正しいことである。 注目されているにもかかわらず.これらの結果はまだ予備的なものであり.イマチニブによる補助療法が現在の標準的な選択であるかどうかは完全には認められていません。
イマチニブアジュバント治療の最適な期間はまだ分かっておらず.SSG/AIO試験の無作為化1年および3年治療が.治療期間の問題を探るのに役立つと思われます。
サイズや核分裂数よりも術後再発に大きな影響を与える予後因子が存在するため.患者の選択方法の観点から.術後補助療法をさらに検討することが極めて重要である。 例えば.胃の大型腫瘍（10cm超を含む）で核分裂率が低い（≦5/50HPF）場合も.再発リスクが低い（≦10％）と考えられるようになり.補助療法を必要としない場合があります。一方.十二指腸腫瘍や小腸腫瘍で腫瘍が5cm超または核分裂率が5/50HPF超.5cm未満でも核分裂率が高い段階の場合はイマチニブを用いた補助療法を推奨される場合があります。 これには.さらなるメタアナリシスが必要です。
2.3.3 イマチニブの有効性の評価
イマチニブの効果判定には.CTとPET/PET-CTが主に使用され.一般的にはCTが好まれますが.イマチニブの作用発現までの期間は3～6ヶ月.中央値で約4ヶ月のものが多く.CTによる腫瘍縮小の検出にも3～4ヶ月かかるのに対し.PETは数時間から数日で腫瘍の反応を検出でき.臨床寛解と重なることも多いため.次のように考えられています。 有効性の評価には.治療前後2～4週間のPET/PET-CTがより望ましいとされています。
臨床では.通常.標的治療の前と約1カ月後にCT評価を行い.その後の比較を容易にするために.患者ごとに画像プロファイルを作成し.その後の検査は3カ月ごとに行い.症状や徴候が悪化した場合には速やかに再検査を行う必要があります。 2回連続のCT所見でそれ以上の改善が見られない場合は.イマチニブ治療の効果は限界に達しており.この時点では手術がより適切であると考えられます。 Choi基準は.従来使用されていたRE-CIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）基準に大きく取って代わりました。CTで測定した腫瘍径の変化を主に評価していましたが.TKIの効果をあまり反映していませんでした。これに対し.Choi基準は腫瘍径と腫瘍密度（CT値）を組み合わせてTKI効果を判定しており.PETの結果とより良く対応し.疾患の進行と生存を予測することができます。 一方.Choi基準は.腫瘍径と腫瘍密度（CT値）を組み合わせてTKIの効果を判定するもので.PETの結果との対応が良く.病勢進行と生存を予測することができる[32, 33]。
2.3.4 イマチニブ耐性試験
初期治療は有効ですが.進行したGISTでも術後のGISTでもイマチニブに対する耐性はほとんどの患者に存在し.一次耐性と二次耐性があります。
また.B2222試験では.野生型GISTでc-kitエクソン9およびPDGFRαエクソン18（D842V）に変異がある患者さんは.一次耐性になりやすいことが示されました。 一次耐性につながる二次変異は比較的まれであり.一次耐性の約10％は.元のc-kitまたはPDGFRα変異に加え.新たな変異が原因である[34]。 キナーゼの関与を必要としないKIT活性化経路が存在する可能性を示唆する著者もいる。
二次耐性は治療開始6ヶ月後に発生し.2年間の投与後.イマチニブに最初に感受性を示したGIST患者の約50％に発生する。 その主な原因は.後天性の二次的なc-kitやPDGFRαの変異です。 これらの二次変異の多くは.c-kitからコードされるATP結合部位やKITキナーゼ活性化ループの近くに位置し.これらの二次変異はKIT構造を変化させ.イマチニブ結合部位を隠すため.耐性が発生する原因となるのです。 二次変異は主にエクソン11変異を持つGISTで発生し.エクソン9変異を持つGISTは比較的まれです。 研究 [35] では.イマチニブに耐性を示す GIST の 73％が de novo 変異を起こし.de novo 変異は主にチロシンキナーゼ領域のミスセンス変異で.主な変異部位は c-kit エクソン 13.14.17 または 18 に位置していることが示されています。
Bauerら[36]は.KITの異常活性化もイマチニブに対する二次耐性の重要な原因であることを示唆し.Burgerら[37]は.イマチニブの長期経口投与が.ABCトランスポータータンパク質ABCG2およびABCB1の細胞内発現を上昇させ.細胞内ドラッグポンプの発現を上昇させることにより細胞内イマチニブ流出を促進させることで細胞内濃度が50％以上低下することを見出した。 Tarnら[38]は.イマチニブGISTにおいてインスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）の増幅を見出し.IGF-1Rを標的とすることは.GISTの治療.特にイマチニブに非感受性であるものの治療のための新しいターゲットとなる可能性を持っています。 血漿糖タンパク質酸や多剤耐性遺伝子の発現増加など.他のメカニズムもイマチニブ抵抗性に関連している可能性があります。
イマチニブ耐性GISTに有効な可能性のある薬剤（スニチニブ.ニロチニブなど）が現在研究中または臨床試験中である。 新世代のTKI剤は.マルチターゲット作用が特徴で.通常.何らかの抗血管新生能力を有しています。 スニチニブは.イマチニブ治療が無効または不耐性の GIST 患者において.無増悪生存期間を有意に延長し.全 寛解率を改善する [39] 。 2006年1月.米国FDAはスニチニブをイマチニブ抵抗性の進行性GISTの治療薬として第二選択薬として承認し.スニチニブは2008年6月に中国で正式に発売されました。 また.プロテインキナーゼ阻害剤PKC-412や海洋生物抽出物ET-743の進行性GISTへの応用もさらに検討されています。
2.4 遺伝子検査
現在.GIST患者の遺伝子変異の種類を検出することは.診断や治療だけでなく.予後の評価においても重要視されています。 遺伝子検査は.免疫組織化学的な結果が確定できない場合.CD117陰性が明確な場合.家族性GISTの診断.小児GISTの評価において特に重要であり.変異が生じた遺伝子座によって.臨床用チロシンキナーゼ阻害剤の選択.治療反応.予後が異なる。 例えば.c-kitエクソン9および11変異の検出は.現在.イマチニブ耐性の最も重要な予測因子である。 イマチニブは.臨床においてc-kitエクソン11変異患者において.野生型およびエクソン9変異患者よりも有意に高い客観的寛解率およびPFSを示すことが判明し.NCCNもエクソン9患者には当初イマチニブ800mg/日の投与を推奨しています。またGISTの遺伝子型は手術の選択を容易にし.野生型GISTではエクソン11よりもイマチニブが有効であることから CD117(+) GIST でさえ. c-kit エクソン 11 変異体は一般にイマチニブに感受性があるが.エクソン 9 Ala502_Tyr503 変異体と PDGFRα エクソン 18 Asp842Val 変異体はイマチニブに感受性がない [34, 40]。
結論として.遺伝子検査は私たちに多くの情報をもたらし.すべてのGIST患者に実施されるべきです。遺伝子検査は.CD117陰性で臨床的に高リスクの悪性再発性転移性GIST患者において.今後の治療指針や予後評価のためにさらに不可欠な検査です。 しかし.中国では制約から遺伝子検査の普及率が低すぎるため.GIST患者の治療標準化や症例統計に影響が出ており.GISTの遺伝子検査の普及は遅れをとってはならない状況です。
前述のCD117.ネスチン.機能不明タンパク質（DOGl）.プロテインキナーゼC（PKC-θ）に加え.p53.p27.Ki-67.Bcl-2タンパク質ファミリーのBax.high mobility group protein-1 (HMGB-1), matrix metalloproteinase 2 (MMP2), cyclooxygenase (PKC-θ) についてまとめた報告もあります。 -2（COX-2）.熱ショックタンパク質（Hsp）90.炭酸脱水酵素関連タンパク質（CA-RP）.抗ヒトテロメラーゼ逆転写酵素抗体.転写因子E2F1がGISTの予後と関連する可能性があります[41]。
3.アウトルック
GISTが別の臨床疾患であるという概念が明確になったものの.GISTの病態はより理解され.治療法も迅速に理解され.より良い治療成績が得られるようになりました。 しかし.さらなる研究が必要な組織学的起源や遺伝子変異.免疫組織化学的基準.良性・悪性の判定.病理・臨床病期.生物学的挙動や治療の評価.予後など.標準化すべき問題が多く残されているのが現状です。 小児におけるGISTの報告は少なく.また.さらなる研究が必要です。 手術を優先したGISTの包括的治療において.特定の標的薬の適用は将来有望ですが.その治療規範はさらに総括される必要があり.その潜在的効果.最適投与量.最適時間枠.薬剤耐性問題はまだ今後の研究の焦点となっています。 また.患者の血中濃度レベルを検出して薬物使用の指針とすることも.新たな話題となっている。 RNAi の原理に基づく新しい標的遺伝子治療レジメンが GIST に対して提案されており.チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて c-kit 遺伝子をタンパク質と mRNA の両レベルで阻害することにより.望ましい治療結果を得られる可能性があります。