消化管間葉系腫瘍（GIST）は.平滑筋（肉腫）.血管新生（肉腫）.脂質（肉腫）神経線維腫.悪性神経鞘腫瘍などを形成する非方向性分化.すなわち複数の分化能を有する細胞である間葉系間葉由来細胞から分化する腫瘍の一つで.GISTはその一つでしかない.非リンパ性非上皮性非筋原性および非神経原性であります。 にもかかわらず.最も多くの数を占めているのは.間葉系由来の腫瘍（GIMT）の一種です。 GISTは病理診断に広く用いられていますが.臨床現場での理解が不十分なため.多くのGISTが過小診断や誤診され.外科的治療の失敗や化学療法剤の不適切な選択につながり.効果的かつ正確にデータ集計や相関解析が行えないという問題があります。 本稿では.GISTの病因.病態変化.免疫学的特徴.治療法.予後について概説する。 病因・病態 病理学的な超微細構造および免疫組織化学的研究により.GISTは消化管カハール細胞に由来する可能性が最も高いことが示されている。 証拠1：両者は.樹状突起.突起の近傍やゴルジ体ゾーンに密集したコア顆粒のクラスター.腫瘍細胞の基質が不完全または存在しない.橋渡し顆粒様接合部や間質性糸状繊維を有する細胞質部など.電子顕微鏡下で類似した超微細構造を有する。 エビデンス2：カハール細胞とは.GIST細胞を除き.C-KIT遺伝子タンパク質を発現する消化管のより特異的な細胞である。 C-KIT遺伝子は.チロシンキナーゼ活性を有する分子量117-145kDの膜貫通型タンパク質をコードする癌原遺伝子である。 このタンパク質受容体は幹細胞因子（SCF）によって制御され.SCF/KITは様々なシグナル因子を介して細胞外の信号を細胞に伝え.正常細胞の増殖や分化あるいは他の遺伝子発現を始動させる。 C-KIT遺伝子に変異が生じると.細胞の分化.増殖.制御を正確に行うことができなくなり.より多くの細胞が静止期から増殖期へと移行するようになり.これがGISTの悪性化を引き起こす重要なメカニズムのひとつと考えられています。 最も頻度の高い変異はエクソン11.9.13.17で.エクソン11の近位膜領域550-570の部位に50-60%の変異率があり.この部位は悪性GISTが検出される主な発症部位となっています。 [2, 3] C-KIT 遺伝子の変異が GIST の発症の初期段階であること.C-KIT 遺伝子が腫瘍の浸潤や転移と強く関連しており.ホモカリオン数.外科的治癒率.遠隔転移が GIST の独立した予後因子であることは一般に認められています。 [PDGFRAは血小板由来成長因子受容体Aで.その遺伝子構造はC-KIT遺伝子と類似しており.共にIII型チロシナーゼファミリーに属していますが.PDGFRA遺伝子は主にエクソン12と18に変異があり.C-KITよりも変異率が低く.CD117陰性のGISTに多く見られることが特徴となっています。 PDGFRAの変異は.主に後腹膜や胃に由来する間葉系腫瘍の発生部位と関連しています。 現在の知見では.GISTは遺伝子変異により.（1）C-KIT変異型（80-85%）.（2）PDGFRA変異型（5-10%）.（3）野生型GIST（10%）の3つに分類されることが判明しています。 遺伝子の変化にはおおよそ3種類あり.最も多いのは短腕14.長腕1.短腕22であり.長腕1の変化が小腸のGISTと生物学的挙動に関連していると結論づけたのです。 これらの異なる染色体異常は.GISTの形成がC-KITとPDGFRA以外の遺伝子の変異と関連していることを示唆している[7]。 CD117は.C-KIT遺伝子産物であり.GIST診断のためのいくつかの指標の中で最も特異的で.陽性率は85％以上に達する[8]。 CD117陽性は.良性および悪性のGISTで見られる。CD117は.GISTでの発現に加えて.全身性エリテマトーデス.急性心筋梗塞.上皮性悪性腫瘍でも見られる。 CD34は.CD34と同様に GIST における CD117 の発現が陰性である理由としては.①CD117 の検出を標準化する手段が未だ統一されておらず.免疫病理学的検査の方法やリガンド濃度に差がある.②C-KIT 遺伝子の大きな断片の欠失が CD117 の発現に影響する.などが考えられる。 CD34は真の平滑筋腫瘍や神経鞘腫瘍では発現しないが.CD117陰性のGISTでは単独で存在することがあり.CD117陰性だがCD34陽性.またはその両方では.病理学的特徴とC-KITおよびPDGFRA遺伝子検査の結果を組み合わせて診断する必要があります。 PDGFRA遺伝子検査結果。 P16は.細胞周期タンパク質依存性キナーゼ4阻害遺伝子タンパク質で.増殖の抑制とアポトーシスの促進に重要な役割を果たし.GISTの発生に影響を与える可能性があります。 SchneiderがGIST患者157名を対象に行った生存追跡調査では.P16欠損.腫瘍壊死.転移がGISTの独立予後因子であり.P16陰性患者の予後はP16陽性患者に比べ著しく不良であることがわかりました。 P16陰性患者はP16陽性患者より有意に予後が悪く.P16欠失を有する悪性疾患の親族の死亡リスクは.前者が後者より2.3倍高いことがわかった。 [P21WAF1は.細胞周期依存性キナーゼ阻害因子で.腫瘍抑制遺伝子であり.良性GISTでは発現量が少なく.悪性GISTおよび悪性化する可能性のあるGISTでは高発現しています。 の研究者は.P21WAF1がGISTの悪性度を評価する指標のひとつになる可能性を示唆しています。 [BCL-2 はアポトーシス阻害遺伝子タンパク質であり.GIST 腫瘍細胞においてアポトーシスを阻害することで腫瘍の発生を誘導する。 Ki-67 と PCNA はともに細胞の増殖・成長速度を反映し.GIST の良性・悪性の程度や予後の判定に一定の意味を持つ。 ネスチンは正常な消化管細胞のほか.筋肉や神経組織の原始的な腫瘍にも発現し.GIST細胞もネスチンを発現することがある。 ネスチンは新たなGISTの免疫マーカーとして期待されています。 Bummingは.41人のGIST患者を対象に12種類のシナプス型マイクロバブル蛋白の発現を調べ.シナプス型マイクロバブル蛋白の発現がGISTの悪性度.GISTのC複合性.C複合型マイクロバブル蛋白の発現と関連していると結論づけた。 Bummingは.41人のGIST患者を対象に12種類のシナプス小胞タンパク質の発現を調べ.シナプス小胞タンパク質の発現はGISTの悪性度やC-KIT.PDGFRA遺伝子の変異とは関係がないと結論付けたが.これによりGISTには神経伝達物質やホルモン分泌を制御する機能があることが確認された。 [GISTは.Lewin（1992）.Emory（1999）によると.組織学的に転移が確認されるか.隣接臓器への浸潤があるか.あるいは②の指標のうち2つ以上がある「Frankly Malignant」.②以下の指標のうち1つのみある「Malignant Potential」に分類されます。(2)悪性（可能性）の場合.胃で5.5cm以上のGIST.腸で4cm以上のGIST.胃で5/50HPF以上.腸で1/50HPF以上の核分裂で腫瘍壊死.著しい核異質性.細胞が豊富で密.上皮に巣状または腺状小胞のいずれかの指標のみを有する.(3) 上記指標を有していない場合は良性とする。 治療法 GISTの治療は手術が中心であり.予後は初回の手術治療と完全切除に密接に関係しています。 一部の低悪性度腫瘍や小切開を選択する高齢者を除き.ほとんどのGISTでは.その後の再発の可能性から腫瘍の完全切除が推奨されており.切除には正常組織のマージンを十分に確保することが必要である。 大きな卵膜切除が提唱されています。 切除の際.仮性包皮を傷つけて腫瘍の拡大を防ぐため.腫瘍を自由に回転させてはならない。 手術中に腫瘍が広がって着床すると.患者の生存率は著しく低下する。 術中に病理学的起源の特定が十分にできない場合には.必要に応じて術中凍結生検を腫瘍全体に対して行うべきである。 GISTではリンパ節転移はほとんどないため.術中のリンパ節郭清はあまり意味がありません。 腹腔鏡下切除治療は.5cm以下の腫瘍に適しています。 胃のGISTは一般に腫瘍の切除が困難であり.直径3cm未満のものは腫瘍から3cm以上のマージンをとって局所切除または楔状切除.3～5cmのものは腫瘍から5cm以上のマージンをとって楔状切除または胃大切除.5cm以上のものは胃がんのD2クリアランスとして治療する必要があります。 直腸GIST.特に下部GISTについては.術前に悪性度を判断することが困難なため.外科的な管理が非常に難しい場合があります。 直径5cmや術後再発の場合は.術前に十分なカウンセリングを行い.肛門温存と増大のどちらかを選択する必要があります。 局所浸潤や遠位転移を伴う症例では.根治治療が可能であれば.臓器合併切除を行うべきである。 肝転移を有するGISTに対しては.日本の学者の中には.より完全な浸潤肝葉の切除を試みるべきであり.それが治療の基本原則であることに変わりはないが［13］.筆者は.ケースバイケースで行うべきであると考える。 GIST自体は放射線治療や一般的な化学療法剤に感受性はないが.多くの学者は肝転移や腹部転移を有する腫瘍に対して.転移の局所治療に関連した治療をまだ提唱している。 イマチニブ（コード名：STI571）は.C-KITまたはPDGFRA由来のチロシンキナーゼ受容体を特異的に阻害し.細胞シグナルを遮断して腫瘍細胞の成長・増殖を制御するとともにアポトーシスを誘導する分子標的治療薬で.手術不能または広範囲転移の患者.手術後に再発した患者に適しています。 分子遺伝学的研究により.STI571は野生型および変異型C-KITに等しく感受性があり.エクソン11に生じたC-KIT遺伝子の変異型は他のいくつかの遺伝子座の変異よりも治療後に長く生存することが明らかにされた[14]。 STI571は治療中に一部の患者で耐性を獲得することがあり.初期の耐性は異なるタイプの変異と関連している可能性があります。 C-KIT遺伝子のエクソン9やPDGFRAのD842V部位に変異がある場合.STI571の早期治療に有効である一方.治療後を通じて生存率が劣ること.C-KIT遺伝子のエクソン9変異のタイプでは薬剤の増量（400mgから800mg）が有効であることが示唆されています。 [15] 遅延耐性は.主にC-KITのエクソン11に変異がある遺伝子で起こり.これらの腫瘍は.エクソン13.14.17.18などの新しい部位に変異を生じ.チロシンキナーゼATP結合部位を上書きできるタンパク質を生成し.C-KITとPDGFRA遺伝子を越境するいくつかのシグナル伝達システムの活性化も遅延耐性の重要な原因である。 [今回のTheou氏の研究では.薬剤耐性GISTのほとんどの症例で.P糖タンパク質と多剤耐性タンパク質の存在が検出されたそうです。 [スニチニブは.腫瘍細胞が血管を新生するのを阻害する抗血管新生作用があります。 分子レベルでは.チロシンキナーゼの活性を阻害するため.血管の成長をさらに抑制します。スニチニブは.STI571に抵抗性のある症例の治療に適しています。