消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管の間葉系組織に発生する腫瘍群で.消化管の間葉系腫瘍の大部分を占めます。 比較的新しい概念として.間葉系腫瘍は.以前「消化管平滑筋腫瘍」または「消化管平滑筋肉腫」として知られていたものをカバーするはずである。 しかし.現在の臨床病理学的診断において.そのような腫瘍が消化管の間葉系腫瘍のごく一部を占めるにすぎないことを除けば.間葉系腫瘍としての消化管平滑筋腫瘍または肉腫の概念は否定されていない。 したがって.我々は今.消化管間葉系由来腫瘍の概念を.平滑筋腫瘍が優勢であるというものから.消化管間葉系腫瘍が優勢であるというものに変えなければならないのです。
(i) 研究の歴史と命名法
消化管の間葉系由来腫瘍は.消化管腫瘍の少数派に過ぎないが.多様で形態学的に複雑な腫瘍である。 これまで.平滑筋線維や神経束が混在する消化管紡錘細胞腫瘍の多くは.病理診断技術の限界から平滑筋由来腫瘍や神経原性腫瘍と診断されることが多くありました。 これらの大半は.現在の消化管間葉系腫瘍の定義であるInterstitial Cells of Cajal（ICC）に似たc-kit陽性あるいはCD34陽性間葉系腫瘍と考えられ.平滑筋由来あるいは神経原性腫瘍はごく少数に過ぎない。
1960年.Matinらは細胞質に富む円形または多角形の胃壁の腫瘍6例を初めて報告し.胃上皮性平滑筋腫瘍と名付けた。1962年.Stoutは胃の間葉系腫瘍69例を報告し.「奇形平滑筋腫瘍」または「平滑筋」と名づけた。 1969年.WHOの腫瘍分類では上皮性平滑筋芽細胞腫と呼ばれ.電子顕微鏡で平滑筋の証拠が見つからないことに疑問が持たれていたが.十分に注目されることはなかった。 GISTは.生物学的挙動および起源が不明なすべての消化管紡錘細胞腫瘍を含むと定義されました。 1998年.KindblonらはGISTが消化管の骨間神経叢を取り巻くCajal細胞に類似し.c-kit遺伝子.CD117.CD34が陽性発現することを示した。 ICCは消化管ペースメーカー細胞であることから.消化管ペースメーカー細胞腫瘍（GIST）とも呼ばれるようになった。 消化管ペースメーカー細胞腫（GIPACT）。 しかし.GISTは大網や腸間膜など消化管外にも発生し.GIST腫瘍細胞はICCの機能を持たないことから.GISTはICCからではなく.ICCと相同性のある前駆細胞（間葉系幹細胞）から発生するのではないかと考えられており.一部の腫瘍細胞で筋原性マーカーが局所的に発現することも説明されています。 したがって.現在.ほとんどの著者は.GIST命名法の代わりにGIPACT命名法を使用することに反対している。 現段階ではGISTという命名法がより適切である。
(ii) 病理的特徴
1.総体的な形態
腫瘍の大きさは0.2cmから44cmで.消化管壁の固有筋層から発生し.腔内.腔外またはその両方に増殖します。 そのため.腫瘍本体の位置によって.消化管内型.硬膜内型.ダンベル型.外膜型.腹腔内型に分類されます。 ほとんどの腫瘍は膨張し.境界がはっきりし.硬くて砕けやすく.切断面は肉質で灰赤色.中心部には出血.壊死.嚢胞性変化などの二次的変化が見られます。 腫瘍の数が複数になることもあります。
2.組織学的特徴
GISTは主に紡錘形細胞と上皮細胞から構成されており.両者は同時に異なる腫瘍に出現することもありますが.形態的な変化は多岐にわたります。 紡錘細胞型.上皮細胞型.紡錘細胞型と上皮細胞型の混合型に分けられ.両者の細胞の数によって分類される。 腫瘍細胞の配列も多様で.束状とシート状が優勢である。 胃と小腸の形態は変化に富んでいるが.直腸のそれはそれほどでもなく.ほとんどの細胞が紡錘細胞型で.交差した束のように配列している。 腫瘍細胞は不均等に分化し.核端のある空胞状の細胞やリング状の細胞として現れることもあります。
3.免疫組織化学的特徴
GISTの免疫組織化学的研究により.CD117（c-kit）とCD34が重要なマーカーであることが示されている。GISTの80-100％がCD117をびまん性に発現し.平滑筋細胞や神経線維は発現しない。GISTの60-80％がCD34をびまん性に陽性発現し.良性GISTはCD34発現量が高いことが示されている。 CD34の発現は特異的で.GISTと平滑筋腫瘍や神経原性腫瘍との鑑別に有用であり.CD34が陽性に発現する場合.CD117も陽性に発現することが多い。 さらに.GISTは.2-SMA.desim.S-100などの筋原性あるいは神経原性マーカーを発現することもある。 ただし.陽性率は低く.ほとんどがフォーカルポジティブです。
(iii) 臨床症状
GISTは.消化管の悪性腫瘍の1～3％を占める最も一般的な間葉系由来の腫瘍で.年間発生率は約1～2/10,000と推定され.ほとんどが中高年の患者さんで.40歳以下の患者さんでは稀で.男女間の発生率に大きな差はないとされています。 GISTの多くは胃（50-70％）と小腸（20-30％）に発生し.大腸は約10-20％.食道は0-6％.腸間膜.軟骨.後腹膜はまれである。
GISTの症状は.腫瘍の大きさや部位によって異なり.通常は非特異的です。 消化管からの出血が最も一般的な症状です。 しかし.食道では.嚥下困難の症状もよく見られます。 腸管穿孔を呈する患者もおり.腹腔内移植や局所再発のリスクを高める可能性がある。
GISTの患者さんの約11～47%は.初診時に転移を認めます。 転移は主に肝臓と腹腔内にあり.リンパ節転移や腹腔外転移は進行した患者さんでも稀です。 転移は.原発巣の切除後30年経過しても発生することがあります。 小腸GISTは悪性度とリンパ節転移の割合が最も高く.食道GISTは悪性度が低いです。 したがって.GISTは厳密には良性ではなく.少なくとも潜在的な悪性腫瘍を含む悪性腫瘍の一種であると言えます。
CT.超音波内視鏡.消化管画像は.GISTの大きさ.局所浸潤.転移.位置の判定に役立ちます。
(iv) 診断と鑑別診断
消化管出血や随時の患者さんの臨床症状から.胃カメラや大腸カメラなどの内視鏡検査での粘膜以外の腫瘍の発生所見.CTや内視鏡超音波検査でわかる消化管壁内に発生する腫瘍の所見と合わせて予備診断を行うことが可能です。 消化管画像は.消化管内の腫瘍の正確な位置とおおよその範囲を診断するのに役立ちます。 しかし.臨床診断だけではGISTの診断を確定することはできず.最終的には病理切片と免疫組織化学の結果が必要となります。 GISTの典型的な免疫組織化学的表現型は.CD117とCD34が陽性であることである。 3割近くがSMA陽性で.S-100やDesmin間質性蛋白が陽性になるのはごく一部である。 しかし.少数例（5％未満）はCD117陰性であり.CD117陽性の非GISTs腫瘍も存在した。 したがって.GISTの免疫組織化学的診断は絶対的なものではなく.臨床所見や一般病理所見と組み合わせる必要があり.時には他の腫瘍を除外するために免疫組織化学的診断が必要な場合もある。
GISTは.しばしばGISTと臨床症状が類似している以下の腫瘍との鑑別が必要である。
1.消化管平滑筋腫瘍／肉腫 ほとんどのGISTはCD117とCD34がびまん性に陽性で.SMAは発現しないか限局しているのに対し.平滑筋腫瘍／肉腫はCD117とCD34が陰性でSMAがびまん性に陽性である。
2, 消化管神経鞘腫 S-100の発現はGISTのごく一部にしか認められないが.消化管神経鞘腫はS-100がびまん性に陽性でCD117とCD34は陰性である。
3.消化管自律神経症 CD117.CD34.S-100.SMA.Desminが陰性に発現し.電子顕微鏡で神経分泌顆粒が確認された。
GISTの悪性度は.局所浸潤.転移.再発などの臨床的要因に加えて.腫瘍の位置も判断材料となり.一般に胃.食道.直腸では悪性度が低く.小腸.結腸では悪性度が高いと言われています。 また.腫瘍の大きさや核分裂の数もGISTの悪性度を判断する基準となっています。 (下表参照)
表 GISTの悪性度判定
悪性腫瘍 腫瘍の大きさ（最大径.cm） 核分裂の数/50HPF
低グレード △。
胃 ≦5 ≦5
小腸 ≦2 ≦2
中程度の△。
胃 5-10 ≤5
小腸 2～5 ≦5
高い △△.
胃 >10 >5
小腸 >5 >5
注）△腫瘍の大きさと核分裂の数の両方を満たす必要がある。
腫瘍の大きさと核分裂の数は.どちらかで一致させることができる
(v) 治療
GISTの従来の治療法は外科手術が中心であり.近年.GISTの病理学的・基礎的研究が大きく進展し.新しい化学療法剤も研究されていますが.臨床的治癒を得るためには外科治療が最も優れた治療方法であることに変わりはありません。
1.外科的治療と原理
GISTは悪性化する可能性があるため.臨床的に疑われるGISTの手術は悪性腫瘍手術の原則に従って行われるべきである。 GISTは脆く.血液供給が豊富で血液や腹膜を介して転移することが多いため.手術中に腫瘍の破裂や押し出しを避けるために特に注意を払い.腸管GISTではまず供給血管と戻り血管の結紮が必要である。 腫瘍が治癒不可能な場合を除き.疑わしい症例に術中生検を行うべきではありません。
胃のGISTは切除すべきではない。 直径3cm未満のGISTは局所切除または腫瘍から3cm以上のマージンをとった楔状切除で.3～5cmは腫瘍から5cm以上のマージンをとった楔状切除または胃大切除で.5cm以上のものは胃がんのD2クリアランスとして手術を行うべきである。 直腸GIST.特に下部GISTについては.術前に悪性度を判断することが困難なため.外科的な管理が非常に難しい場合があります。 肛門の温存と拡大の選択は.術前に十分なカウンセリングを行った上で決定する必要があります。 局所浸潤や遠位転移がある場合.根治治療が可能であれば.複合臓器切除を行うべきである。
2.化学療法
平滑筋肉腫として扱われるGISTに対する従来の化学療法は.アドリアマイシン＋シスプラチン（ADレジメン）が一般的で.臨床的寛解率は10％未満.有効性は低い。
3.標的治療
イマチニブ：c-kitキナーゼ活性阻害剤であるイマチニブは.2000年に初めて臨床で使用され.主に根治手術が不可能な患者さんに使用されており.高リスクのGISTにも報告されています。 400～800mg/日を12～24ヶ月間塗布します。 第II相臨床試験では.PRが63％.SDが20％と報告されています。第III相臨床試験では.長期間の追跡報告がありませんが.6ヶ月後のPFSが70％以上と報告されています。 GISTのネオアジュバント化学療法に用いるイマチニブも.少量のサンプルで成功したことが報告されています。
スニチニブ（スーテント）：2005年ASCO年次総会で報告された新しい試験の結果.新しいチロシンキナーゼ阻害剤であるスニチニブが.イマチニブ（グリベック）治療後に効果がなくなった消化管間葉系腫瘍（GIST）患者の生存期間を有意に延長することが確認されました。 消化管間葉系腫瘍は比較的まれな疾患ですが.本試験はイマチニブ耐性の他の固形腫瘍の患者さんに対する新しい治験薬を提供するものです。
イマチニブは複数のチロシンキナーゼ受容体経路を阻害しますが.その治療によるキナーゼ受容体変異が薬剤耐性の発現につながることが多くあります。 スニチニブは.血管内皮増殖因子（VEGF）や血小板由来増殖因子受容体α（PDGFR-α）など.複数のチロシンキナーゼ経路を阻害する。 初期の研究でより優れた活性を示したため.Demetri博士らは.イマチニブによる治療が終了したGIST患者を対象に.その効果を調査しました。 研究グループは.イマチニブ治療後に病勢が進行した患者.またはイマチニブの重篤な副作用に耐えられない患者を対象に.スニチニブとプラセボを比較する二重盲検第III相ランダム化比較臨床試験を行い.治療群208人.対照群104人の計312人を登録した。 治療法は.1日50mgを4週間経口投与し.2週間休薬した後.6週間コースで投与しました。 患者さんは.病気の進行が検出された場合.直ちに盲検化を解除され.プラセボ群の患者さんの場合は.治療レジメンを受け取りました。 中間解析の結果.腫瘍の進行までの平均期間は対照群1.5カ月.治療群6.3カ月となり.統計学的に有意な差が認められました。 CT検査とPET検査で治療効果を評価したところ.CTでは原発巣の大きさに大きな変化は見られなかったが.PET検査では転移巣の大きさが有意に減少していた。
現在.米国FDAは.グリベックに進行または耐性を示した消化管間葉系腫瘍に対して.スニチニブを承認しています。 スニチニブの一般的な副作用は.下痢.皮膚の変色.口の中の炎症.衰弱.味覚の変化などです。
ソラフェニブ：オランダのライデン大学医療センターのGelderblom氏は.2009年ASCO Gastrointestinal Oncology Symposiumで.イマチニブ.スニチニブ.エルロチニブによる治療が無効だった後の消化管間葉系腫瘍（GIST）の第4選択治療におけるソラフェニブの使用について研究発表しました。 本試験において.ソラフェニブは.複数回の治療を受けた患者さんにおいて.引き続き顕著な臨床効果を示すことが示されました。
(vi) 予後
GISTの全5年生存率は35％で.腫瘍を完全に切除した場合の5年生存率は50～65％.切除できなかった場合は12カ月未満となります。 腫瘍の位置.大きさ.核分裂の数.年齢などが予後と関連します。 食道ギストは最も予後が良く.小腸ギストは最も予後が悪いと言われています。 < p="">