消化管間質腫瘍（GIST）は.筋原性あるいは神経原性の肉腫とは異なり.消化管の間葉系由来の最も一般的な腫瘍です。GISTの概念は.1983年にMazurらによって初めて紹介され.その分子的特徴は10年前に廣田らによって発見されました。 GISTは現在.組織学的に紡錘形細胞.上皮細胞.筋状.びまん性に配置された時折または多形性の細胞に富み.免疫表現型的にKITタンパク質（CD117）.ネスチンおよび機能不明タンパク質（GIST l.DOG1上で発見された.遺伝的に頻繁にc-kit遺伝子および血小板を発現する）と定義されます。 カハル細胞は.CD117が存在する場合.CD34を発現することもある。 カハル細胞はCD34を発現することもあり.CD117が発現していない場合にはCD34陽性が診断上有益である。 また.c-kitやPDGFRaの変異が陰性であっても.プロテインキナーゼC-theta（PKC-e）はGISTに高い特異性を示すことが報告されている。 1.病態と生物学的挙動 GISTの変異には.がん原遺伝子c-kitとPDGFR-α遺伝子の変異が含まれます。 GISTの多くはc-kit遺伝子の変異から発生します。c-kitの変異は主に近位膜領域のエクソンll（exonll）に起こり.次に外膜領域のエクソン9（exon9）.チロシン領域のエクソン13.14.17（exon13.14.17）も変異し得ます。 エクソン11変異を有するGISTは.小腸と胃のいずれにも存在し.病態は紡錘細胞型と混合細胞型が多くみられます。 エクソン9変異は症例の約30%から21%を占め.エクソン9変異は小腸に多く存在する。 一般に.ある腫瘍にはc-kit変異の遺伝子座は一つしかなく.二つ以上の異なる変異遺伝子座が同時に存在することは極めて稀です。c-kit変異は.偶然発見されたlcm以下のGISTにも存在し.これらのGISTの進行における変異の早期癌化の役割については議論があります。 c-kit 変異の予後に関する役割は.相反する結果が得られているため不明である。 最近のデータでは.大型腫瘍GISTの約8％から50％に典型的な変異が認められ.変異頻度は約35％と.これまでの報告よりはるかに高くなっています。 PDGFR-αモチーフの活性化変異は.c-kit変異陰性GISTの約35％に認められ.特にc-kit変異陰性腫瘍形成において.GIST発症のもう一つの原因である可能性があります。 -α変異はエクソン12と18に多く.c-kit変異とは排他的である。PDGFR-α変異を有するGISTではc-kit変異は見られない。PDGFR-α変異は胃に多く.病理パターンは上皮細胞と混合細胞が多く.悪性度は低い。 GISTの約10-15%はc-kit遺伝子にもPDGFR-α遺伝子にも変異がない.すなわち「野生型」GISTであり.そのメカニズムは不明である。 これらのGISTでは.c-kitの変異がないにもかかわらず.チロシンキナーゼが活性化していると考えられています。 GISTの概念が生まれた当初は.多くの論文がGISTを良性か悪性かで分けて考えていました。 しかし.良性とされるGISTも再発・転移することが臨床の場で明らかになったため.ほとんどの研究者が良性・悪性の分類を放棄したのである。 GISTは現在.悪性化の可能性がある腫瘍と考えられており.その生物学的挙動は予測不可能である。 最も価値のある参考指標は.腫瘍のサイズ.核分裂指数.解剖学的位置である。 Fletcherが提唱した悪性度判定基準が広く臨床で使用されて以来.腫瘍の大きさと核分裂数はGISTの悪性度を判定する最も一般的な指標となっています。 近年.腫瘍部位もGIST一次切除後の再発の独立した予測因子であり.同じ腫瘍サイズと核分裂数でも異なる部位のGISTの悪性度は同一ではないことが分かってきた（小腸GIST後の再発率が最も高い）。 その後.GISTの発生部位を取り入れた新しいグレード分け基準が提案され.徐々に臨床医に受け入れられていきました。 また.GISTでは変異部位の違いが悪性度と関連しており.c-kitエクソン9および11変異は手術後の再発率が高く.野生型は中程度の再発率であることがわかりました。 アポトーシス制御遺伝子であるIGFとIGFRは.近年の腫瘍研究のホットトピックである。 Bracconiらは.インスリン様成長因子1および2（lnsu-lin-like growth factor l/2.IGFIおよびIGF2）が発現する高リスクGISTは.手術後の再発率が高いと報告した。 Wang Linらは.IGF1およびIGF2の陽性率が良性.低悪性度.悪性の各群で有意に異なることを報告し.IGFの高発現は悪性度の増加を示唆するとしている。 全体として.影響しうる多くの因子の中で.核分裂数は腫瘍の悪性化リスクの最良の予測因子であり.腫瘍の大きさや位置と組み合わせることで.GISTの悪性度をより正確に予測することができるだろう。 新しい分子マーカーの発見と改良が進めば.GISTの生物学的挙動がさらに理解されるようになるでしょう。 2.診断 GISTの診断は.通常.術前生検または緊急手術の際に行われます。 特に内視鏡生検で採取できない小さな粘膜下腫瘍の場合.組織学的サンプルが得られない場合は.最終的に経腹的外科的生検を検討する必要がある。 GISTでは.腫瘍の破壊や転移の可能性があるため.生検は推奨されないというのがこれまでの通説でした。 しかし.有効な標的薬であるイマチニブの登場により.腫瘍が切除不能と推定される場合には.経皮的穿刺生検や術中凍結切片生検が可能となりました。 NCCNガイドライン2007年版では.手術による機能障害を避けるために必要な限り.生検の後にイマチニブを投与することを検討すべきであるとされています。 まだ反対意見もありますが.徐々に多くの外科医が術前生検を受け入れ.適用し始めています。 3.治療法 3.1.手術療法 従来の化学療法や放射線療法は効果が極めて低く（5％以下）.GISTに対する唯一の根治療法は手術療法である。 最初の手術は.腫瘍の完全切除.無腫瘍手術の原則に従った非接触の外科的切除.さらに腫瘍の破壊を防ぎ.陰性マージンを得ること（R0切除）でなければならない。 GISTではリンパ節転移は稀であり.リンパ節郭清は生存率を改善せず.再発率を低下させないことを示唆するレトロスペクティブ研究が多く.GISTのリンパ節転移が跳躍したという報告はないため.GISTの手術ではルーチンの拡大切除や領域リンパ節郭清は推奨されていない。 切除断端が陽性（R1）の患者を再手術するか.イマチニブによる術後補助療法を行うかについても議論がなされています。 低侵襲手術（腹腔鏡下切除術.腹腔鏡下と内視鏡下を併用した切除術を含む）の使用も議論の的となっている。 この分野では.国内外の学者による試みがなされており.腹腔鏡手術の平均手術時間や平均在院日数は開腹手術に比べて有意に短く.長期経過観察の再発率は従来の開腹手術と基本的に変わらないことが文献で報告されています。 しかし.2005年に欧州腫瘍学会は.破裂.腹膜播種.術後腹膜転移の高いリスクを避けるため.腫瘍の直径が2cm以下の場合にのみ腹腔鏡下切除を検討すべきであると示唆した。 臨床の場では.患者さんの実際の状況に応じて手術方法を決定する必要があります。 en-bloc resectionの議論は.安全マージン.すなわち腫瘍から何cmが適切かという点にあり.外科的合併症.術後機能.患者の忍容性の問題もまだ考慮しなければならず.手術範囲も適切でなければならないため.部位によって選択が異なるのである。 腫瘍が隣接臓器に浸潤している場合は.腫瘍を完全に除去するために.無理に分離することは好ましくなく.臓器合併切除しか行えません。 すでに腹部播種がある場合.多臓器切除はあまり意味がない。 術後の局所再発率は.きれいな切除であれば内臓複合切除でも局所切除でも同程度であり.内臓複合切除の方が全生存率が下がるという学者もいます。 しかし.完全な手術を行うために.大網の切除や腹膜郭清を提案する者もいる。 3.2. 標的療法 イマチニブ（lmatinib）とスニチニブ（sunitinib）がそれぞれ GIST の一次治療.二次治療の標準となり.GIST は固形腫瘍の標的療法のパラダイムとなった。 イマチニブは進行したGISTに高い効果を示すため.現在.原発性GIST切除後のイマチニブによるアジュバント治療に関するいくつかの第III相試験が実施されています。 NCCNガイドラインでは.イマチニブとスニチニブ以外の薬剤はGIST治療に推奨されていません。 イマチニブが登場する以前.GISTの予後は悪く.ほとんどの研究でOSの中央値はわずか9〜18ヶ月で.病巣を完全に切除しても治癒する可能性はほとんどありませんでした。 イマチニブの採用は.放射線療法や化学療法に抵抗性のあるGISTの再発・転移の自然史に素晴らしい変化をもたらしています。 イマチニブは.進行性／段階的なGISTに対する新たな標準治療薬となっています。 北米のS0033.欧州のEORTC62005の結果に基づき.NCCNガイドラインでは.進行性／段階的GISTに対して初回投与量を400mg／日とし.CRに達した患者であっても.病勢進行または忍容性が低下するまでイマチニブの治療を継続すべきであると推奨しています。 c-kit エクソン 11 変異を有する患者はイマチニブに対する感受性が高いものの.この患者群では用量調節による有意な効果が認められないのに対し.c-kit エクソン 9 変異を有する患者はイマチニブの増量により有意な効果が得られる可能性があることは注目に値します。 しかし.イマチニブの用量調整とスニチニブへの直接切り替えのどちらが望ましいかは議論のあるところです。 c-kit.PDGFRAなどの変異型を検査することで.進行性GISTに対する薬物療法は.一次薬剤耐性の割合を最小化するために.よりターゲットを絞った治療が可能になると考えられます。 NCCNガイドラインでは.イマチニブによるネオアジュバント療法の適用や.一部の患者さんに対する外科的治療の可能性についても強調しています。 現在では.ネオアジュバント療法後に広範な進行が見られない場合は.積極的に手術を行うべきと考えられています。 局所進行（二次的な薬剤耐性）の方でも.積極的に手術をしてください。 ネオアジュバント療法後の最適な手術のタイミングも議論されています。 二次耐性は通常イマチニブ治療後2年程度で発生するため.手術は通常イマチニブ治療後2年以内に行う必要があります。 多くの学者は.イマチニブ治療後6〜12ヶ月の病勢安定または寛解後.すなわち最大効果発現後にのみ手術を考慮すべきであると推奨していますが.臨床において最大効果の時点を決定することは困難です。 ほとんどの外科医は.薬剤耐性後の不良手術成績.あるいは薬剤耐性発現による手術機会損失を避けるため.可能な限り早期切除を強調しています。 また.進行性GISTの患者さんは.インターベンションや高周波などの局所治療を受けながら.標的薬の服用を試みることも可能です。 筆者は.病変が軽度に縮小した患者を治療し.イマチニブ600mg/dとインターベンション塞栓術の治療後.さらに4ヶ月間安定させた。 肝転移の場合.原発巣と転移巣の完全切除を第一義とし.切除不能な病巣に対しては.ラジオ波や肝動脈塞栓術などの局所治療をケースバイケースで併用することが検討されます。 原発性GIST信者の約85％は根治的な外科的切除が可能ですが.術後2年以内の再発率は50％以上.5年生存率は50％程度と言われています。 GIST治療の分野では.根治的切除後の再発率をいかに低下させるかが難しく.ホットなテーマとなっています。 GIST後のアジュバント療法としてイマチニブをルーチンに使用すべきかどうかは結論が出ていませんが.再発リスクの高い患者さんにはアジュバントとして使用すべきです。 ACOSOG.EORTC.SSG/AIOが主導する3つの大規模な国際共同第III相試験が進行中である。 米国ACOSOGによるZ9001試験では.1年生存率が対照群83％に対し.投与群97％という結果が出ています。 サブグループ解析では.腫瘍径6cm超の中高リスク群に有意差があり.術後補助療法にイマチニブを適用することでRFSがより有意に改善したため（96％ vs 67〜86％）.術後補助療法がコンセンサスとなった。 Zhan Wenhuaらが組織した中国の16単位でも.アジュバント・イマチニブで同様の結果が得られている。海外で報告されたヒストリカルコントロールデータもアジュバント療法の重要性を示唆しており.術後ハイリスク患者にアジュバント療法を適用することは正しい。 目覚しい結果にもかかわらず.これらはまだ予備的なものであり.イマチニブ補助療法が現在の標準的な選択であるかどうかはまだ十分に認められていません。 イマチニブアジュバント治療の最適期間はまだ不明ですが.1年と3年の治療期間を無作為に設定したSSG/AIO試験が.この期間の問題を明らかにするのに役立つと思われます。 サイズや核分裂数よりも術後再発に大きな影響を与える予後因子が存在するため.患者の選択方法の観点から.術後補助療法に関するさらなる研究が重要である。 例えば.胃の大きな腫瘍（直径＞lOcmを含む）で核分裂数が低い（≦5/50HPF）場合も.現在では再発リスクが低い（≦10％）と考えられ.補助療法を必要としない場合もありますが.十二指腸腫瘍や小腸腫瘍で腫瘍直径＞5cm.核分裂数＞5/50HPF.直径＜5cmでも核分裂期が高い場合はイマチニブを用いた補助療法を推奨される場合があります。 これには.さらなるメタアナリシスが必要です。 イマチニブの効果判定には.CTとPET/PET-CTが主に使用されます。 一般的にはCTが好まれますが.イマチニブの発症には3～6ヶ月.中央値は約4ヶ月かかる傾向があり.腫瘍の縮小を検出するCTも中央値が3～4ヶ月かかるのに対し.PETは数時間から数日で腫瘍の反応を検出でき.臨床症状の緩解と一致することも多いため.インサイチュとされています。 治療前後2～4週間のPET/PET-CTによる効果判定がより望ましいとされています。 臨床では.通常.標的治療前と標的治療後約1カ月にCT評価を行い.患者固有の画像プロファイルを作成してその後の比較を行い.その後の検査は3カ月ごとに行い.症状や徴候が悪化した場合には速やかに再検査を行う必要があります。 2回連続のCT所見でそれ以上の改善が見られない場合は.イマチニブ治療の効果は限界に達しており.現時点では手術がより適切であると考えられます。 Choi基準は.これまで使われていたRE-CIST（response evaluation-ation criteria in solid tumors）基準に代わるもので.CTによる腫瘍径の変化を測定していましたが.TKIの有効性を反映したものではありませんでした。 Choi基準は.腫瘍径と腫瘍密度（CT値）を組み合わせてTKIの効果を判定するもので.PETの結果との対応が良く.病勢進行や生存を予測することができる。 進行したGISTでも術後のGISTでも.初期治療は有効ですが.ほとんどの患者さんでイマチニブに対する耐性が存在します。 また.B2222試験では.野生型GIST.c-kitエクソン9.PDGFRaエクソン18（D842V）に変異を有する患者さんが.一次耐性になりやすいことが示されました。 一次耐性につながる二次変異は比較的まれで.一次耐性例の約10％は.もともとのc-kitやPDGFR-aの変異に加え.新たな変異に起因しています。 キナーゼの関与を必要としないKIT活性化経路が存在する可能性を示唆する著者もいる。 二次耐性は治療開始6ヵ月後に発生し.イマチニブに当初感受性のあったGIST患者の約50％が2年間の投与後に発生する。 これは主に後天的なc-kitやPDGFR-a遺伝子の二次変異によって起こります。 これらの二次変異の多くは.c-kitからコードされるATP結合部位やKITキナーゼ活性化ループの近くに位置し.これらの二次変異はKIT構造を変化させ.イマチニブ結合部位を隠すため.耐性が発生する原因となるのです。 二次変異は主にエクソン11変異を持つGISTで発生し.エクソン9変異を持つGISTは比較的まれです。 Bauer らは. KIT の異常な活性化がイマチニブに対する二次耐性のもう一つの 重要な原因であることを示唆しました。 Burger らは. イマチニブの長期経口投与が ABC トランスポーター蛋白質の発現 を次のように上昇させることを発見しました。 Tamらは.イマチニブGISTにおいてインスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）の増幅が見られ.IGF-1Rを標的とした治療により.GIST.特にイマチニブに抵抗性のGISTに大きな利益を与える可能性があることを発見しました。 IGF-1Rの治療は.GIST.特にイマチニブ非感受性GISTの治療のための新しいターゲットを提供する可能性があります。 血漿糖タンパク質酸や多剤耐性遺伝子の発現増加など.他のメカニズムもイマチニブ抵抗性に関連している可能性があります。 イマチニブ耐性GISTに有効な可能性のある薬剤（スニチニブ.ニロチニブなど）が現在研究中または臨床試験中である。 新世代のTKI剤は.マルチターゲット作用が特徴で.通常.何らかの抗血管新生能力を有しています。 スニチニブは.イマチニブ治療が無効または不耐性のGIST患者において.無増悪生存期間を有意に延長し.全再発率を向上させます。 2006年1月.米国FDAはスニチニブをイマチニブ抵抗性の進行性GISTの治療薬として第二選択薬として承認し.スニチニブは2008年6月に中国で正式に発売されました。 また.プロテインキナーゼ阻害剤PKC-412や海洋生物抽出物ET-743の進行性GISTへの応用もさらに検討中です。 4.遺伝子検査 GIST患者様の遺伝子変異の種類を検出することは.診断・治療の面でも.予後の評価の面でも.ますます重要視されてきています。 遺伝子検査は.免疫組織化学的な結果で結論が出ない場合.あるいはCD117が明確に陰性である場合.家族性GISTの診断.小児GISTの評価において特に重要である。 臨床的なチロシンキナーゼ阻害剤の選択.治療効果.予後は.変異が生じた墓石座によって異なる。 例えば.c-kitエクソン9および11変異の検出は.現在.イマチニブ耐性の最も重要な予測因子である。 イマチニブは.臨床においてc-kitエクソンII変異患者において.野生型およびエクソン9変異患者よりも有意に高い客観的寛解率とPFSを示すことが分かっており.NCCNもエクソン9患者にはイマチニブ800mg/日を投与開始時に推奨しています。 GISTの遺伝子型も手術の選択に有利であり.野生型GISTではエクソン11およびエクソン9変異のいずれよりもイマチニブの効果が低いため.このグループの患者は早期に外科的切除を行う必要がある。 CD117(+)のGISTでも.c-kitエクソン11変異のあるものは一般にイマチニブに感受性があるが.エクソン9 Ala502_Tyr503変異やPDGFR-αエクソン18 Asp842Val変異のあるものはイマチニブに感受性のないことがわかった。 結論として.遺伝子検査は私たちにますます多くの情報をもたらし.すべてのGIST患者さんに実施されるべきものです。 CD117陰性で臨床的に高リスクの悪性再発性転移性GISTの患者さんには.遺伝子検査がより一層不可欠です。 しかし.中国では制約のため遺伝子検査の普及率が低すぎるため.GIST患者の治療仕様や症例統計に影響を与えています。 前述のCD117.ネスチン.機能不明タンパク質（DOGD）.プロテインキナーゼC（PKC-e）に加え.p53.p27.Ki-67.Bcl-2タンパク質ファミリーのBax.high mobility group protein 1（HMGB-1）.Matrix metalloproteinase 2（MMP2）.cyclooxygenase 2（COX-2）などのマーカーをまとめて報告されています。 2（COX-2）.熱ショックタンパク質（Hsp）90.炭酸脱水酵素関連タンパク質（CA-RP）.抗ヒトテロメラーゼ逆転写酵素抗体.転写因子E2F1がGISTの予後と関連する可能性があります。