1.大腸がん転移に対する外科手術
大腸がんの肝転移に対する外科的切除は.選択的な患者さんでは治癒の可能性があり.5年無病生存率は最大で20％であることが研究により示されています。 大腸がんは肺転移を起こすこともあり.肝転移に対して推奨される治療方針のほとんどが肺転移にも適用され.肝肺複合切除は選択性の高い患者さんにのみ適しています。 また.肝臓に再発した転移巣は再度外科的切除が可能であるが.手術のたびに5年生存率が低下し.手術時の肝外病変の有無が予後不良の独立した要因であることがデータから示唆されている。
原発巣.転移巣ともに同時切除.段階的切除が可能です。 切除不能な転移の場合.および原発巣の急性閉塞がない場合.原発巣の緩和切除はまれな適応であり.化学療法が選択される治療法である。
2.肝臓の治療
切除可能な転移性疾患に対する標準的な治療は外科的切除ですが.特定の患者さんには肝臓の局所的な非外科的治療が適応となる場合もあります。
(1) 肝動脈注入法（HAI)
HAI療法の副作用として.胆道毒性があります。 委員会は.HAI治療は待機的な患者に適しており.外科的治療と腫瘍治療の両方に豊富な経験がある場合にのみ使用されるべきであると考えています。
(2) 動脈塞栓術
肝動脈化学塞栓療法（TACE）は.化学療法の局所投与を容易にするために.肝動脈にカニュレーションを行い.閉塞を形成する方法です。 大腸がんの肝転移の治療法としてTACEを推奨するには.臨床試験を除き.利用可能なエビデンスが不十分である。
(3) 放射線治療
放射線治療には.動脈内に放射性粒子を留置して塞栓する方法と.共焦点外照射する方法があります。 前者は高度に選択された患者にのみ.後者は肝肺転移が限定的な患者や症状が顕著な患者.臨床試験にのみ使用し.手術部位に放射線を照射しないようにする必要があります。
(4) 腫瘍切除術
切除術に耐えられない患者さんには.ラジオ波焼灼術.マイクロ波焼灼術.コールドアブレーションなどの焼灼術が検討されます。 委員会は.切除可能な患者に対する手術の代替案としてアブレーションを推奨していない。 病変が完全に除去できない患者さんには.手術やアブレーション.手術と組み合わせたアブレーションは推奨されません。
3.腹部転移
大腸転移は約17％.腹膜転移のみは2％の患者さんに発生し.通常.PFSとOSは腹膜転移のない患者さんに比べて短くなります。 治療の目的は.ほとんどが緩和的なものです。 委員会は.大腸ステント装着患者におけるベバシズマブ投与は穿孔のリスクを高めると警告した。
腹部転移に対する減圧手術と周術期の温熱腹腔内化学療法（HIPEC）は.治療関連合併症が多く.死亡率も8％と言われており.長期生存率の向上は望めないようで.現在委員会は.びまん性腹部転移に対する減圧手術とHIPECの併用は臨床試験にのみ適していると考えているようです。 しかし.委員会は.この治療法を確認するために.より多くの試験が必要であることも認識しています。
4.切除可能性の判断
切除可能な大腸癌と診断された患者は.切除可能性を評価するための外科的診察を含む集学的評価を受ける必要がある。 転移性疾患の患者さんの切除可能性を判断する基準は.切除断端が陰性で.肝機能が十分である全病変の完全切除です。 残存肝機能が不十分な場合には.術前に患部の門脈塞栓を行い.肝臓の温存率を高めることもあります。 腫瘍の大きさだけでは腫瘍切除の禁忌とはならないことに注意が必要です。 肝転移の切除の目的は病気の治癒であり.デバルキング手術のメリットはありません。
5.切除可能への転換
転移と診断された患者のほとんどは切除不能である。しかし.肝臓への限定的な転移で重要な構造を含むものは.腫瘍の退縮後に外科的に切除可能な場合があり.そのような患者は転移を減少させて切除可能に転換する化学療法を強く考慮すべきである。肝臓や肺への多発性転移で化学療法だけではR0切除ができないものは.転換できない切除不能病変とみなすべきである。
転移性疾患の治療に用いられるあらゆる化学療法レジメンは.微小転移を除去するためではなく.腫瘍の退縮を得るための転換療法に用いることができる。 イリノテカンとオキサリプラチンを含むレジメンは.肝性脂肪肝炎と類洞性肝障害を引き起こす可能性があることが重要である。 肝毒性を抑えるため.手術が可能になったらすぐに実施することが推奨されます。 切除不能な初発病変に対する化学療法については.委員会は2ヶ月ごとに病変を再評価することを推奨している。
6.切除可能な疾患に対するネオアジュバント療法とアジュバント療法
委員会は.転移性患者に対して.残存病変を取り除くための切除後に全身化学療法を実施し.周術期の治療期間を約6ヶ月とすることを推奨しています。 術前・術後の化学療法レジメンの選択は.化学療法歴と反応性.安全性.アジュバント化学療法とネオアジュバント化学療法の推奨度との整合性に依存する。 ネオアジュバント化学療法で腫瘍の増殖が続く場合は.他のレジメンに変更するか.経過観察する。 化学療法の適切な順序は不明である。 切除可能な患者には.肝切除後.術後補助化学療法または周術期化学療法を行う。
術前化学療法の利点としては.微小転移病巣の早期治療.化学療法への反応性の判定.早期の病勢進行患者における局所治療の回避などが考えられる。 デメリットは.治療中に進行や完全寛解が起こった場合.手術の機会を逸してしまう可能性があることです。 したがって.術前化学療法患者は頻繁に評価する必要があり.術前治療戦略および外科的介入の適切なタイミングを最適化するために.集学的専門家と患者の間の緊密なコミュニケーションが必要である。 その他.術前化学療法のリスクとして肝毒性があるため.ネオアジュバント化学療法はできれば2～3ヶ月にとどめたい。
7.進行性・転移性疾患に対する化学療法
多発性転移性大腸がんの治療に用いられる薬剤は.5-FU/LV.カペシタビン.イリノテカン.オキサリプラチン.Bevacizumab.Cetuximab.Panitumumab.ApciximabおよびREGIFINIBなどの併用または単独使用が可能である。 治療の目的.前治療の種類と期間.治療薬の毒性などを考慮して.治療法を選択します。 患者さんがより強力な化学療法に耐えられる場合は.例えば.FOLFOX.FOLFIRI.CapeOX.5-FU/LV.FOLFOXIRIの5つのレジメンから1つを選択することが推奨されます。
(1) 治療の順序とタイミング
標的療法の時代以前は.強い化学療法を先に実施しても弱い化学療法を先に実施しても.臨床結果にほとんど差がないことが研究により示されていました。 転移性疾患に対しては.これらのレジメンはすべて同等であり.生物学的製剤による初期治療を優先的に推奨するものではありません。
(2) 推奨されないレジメン
IFLレジメンは毒性と有効性の低下から推奨されない；CapeIRIレジメンまたはCapeIRI/ベバシズマブレジメンは転移性大腸癌の一次治療には推奨されない；生物学的薬剤の併用は治療成績を改善しないが毒性を高めるため.推奨されない。
(3)カペシタビンの毒性について
委員会は.クレアチニンクリアランスが低下した患者では薬物蓄積を起こす可能性があるため.用量調節を行う必要があること.手足症候群の発生率は5-FU/LVより高いこと.北米の患者では副作用の発生確率が高く.綿密に観察し副作用に応じて用量調節する必要があることに言及しました。 最近の研究では.手足症候群がOSの改善と関連していることが示されています。
(4)イリノテカンの毒性
主なものは.初期および後期の下痢.脱水.重度の好中球減少症などです。 イリノテカンは.ビリルビン変換に関与するUGT1A1という酵素が不活性化され.その欠損により間接ビリルビンが増加することが原因とされています。 したがって.UGT1A1欠損症や間接ビリルビンが高値の場合にイリノテカンを使用する場合は注意が必要である。
UGT1A1の欠損の中には.イリノテカンの代謝不活性化の低下.薬物の蓄積.毒性の増大をもたらすものがある。 UGT1A1欠損症の患者さんでは.結果にかかわらず減量が必要となるため.イリノテカンの最大耐量は850mg.700mg.400mgとなります。
(5) 5-FU/LVまたはカペシタビンによる治療
強力な化学療法に耐えられない患者さんには.5-FU/LVまたはカペシタビンを使用し.ベバシズマブを併用または併用しない治療がガイドラインで推奨されています。 このあまり集中的でない治療で患者の機能状態が改善されない場合は.支持療法に変更することが望ましく.これが改善された場合は.上記で推奨したより集中的な治療レジメンを使用する必要があります。
(6) FOLFOXIRI
この強力な化学療法は.切除可能な疾患に転換する可能性が高い.高度に選択された患者さんにのみ使用されるべきです。
(7) ベバシズマブ
腫瘍の血管新生を阻害するために使用されるヒト化モノクローナル抗体です。 転移性大腸がんに対するベバシズマブによる一次治療の有用性を示す研究があり.切除可能な転移性疾患の周術期治療にベバシズマブを使用すべきかどうかを明らかにするデータはない。 委員会は.ネオアジュバント療法でベバシズマブ療法の効果が認められない限り.切除後のIV期病変の術後補助療法にベバシズマブを推奨しない。
FDAは.ベバシズマブの添付文書に.ベバシズマブ投与後に創傷治癒合併症.消化管穿孔または瘻孔形成に続発し.時に致命的な壊死性筋膜炎のリスクがあるとの警告を加えることに同意しました。
ベバシズマブの使用により創傷治癒が妨げられる可能性があります。 委員会は.待機的手術と最後のベバシズマブ治療との間に最低6週間をあけることを推奨しています。 これまでの臨床研究では.抗VEGF療法の中止は再発を早め.再発腫瘍をより攻撃的にし.死亡率を増加させることが示されていましたが.最近の知見ではリバウンドの影響はないことが示唆されています。
(8) セツキシマブ.パニツムマブ
いずれも.EGFRに作用してその下流のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体です。 アレルギーを含む重篤な輸液反応.治療効果や生存率に関わる皮膚毒性.さらに.どちらも静脈血栓症などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。
(9) KRAS.NRAS.BRAF
委員会は.転移性大腸がん患者に対して.原発巣または転移巣の RAS および BRAF の検査を受けることを強く推奨する。RAS 検査を推奨することは.一次治療において特定のレジメンを優先することを意味しない。 RASの状態を早期に確立することは.治療の継続性を確保し.変異がある場合には他の治療法を検討するために有用である。 抗EGFR剤はステージI.II.IIIの患者さんには効果がなく.検査は推奨されません。
KRAS変異は大腸癌の初期イベントであり.原発部位と転移部位における変異の状態には強い相関があることが分かっています。 RASの状態を特定することのみを目的とした新規生検の検体は.原発性検体も転移性検体もない場合は不要である。 委員会は.KRAS.NRAS.BRAFの検査はCLIA-88認定検査機関のみで行うべきであり.特定の検査は推奨しないことを勧告する。
委員会は.ステージ IV の診断に BRAF 検査を推奨した。 委員会は.BRAF遺伝子変異の状態によって抗EGFR療法を使い分けられるという根拠はないと結論づけた。 BRAF遺伝子変異と特にリスクの高い臨床病理学的特徴.近位腫瘍.T4腫瘍.低分化との関連を示す研究もある。
(10) セツキシマブ＋FOLFOX併用療法
CALGB/SWOG80405の結果を踏まえ.委員会はセツキシマブ＋FOLFOXを進行性または転移性疾患の初回治療に使用することを推奨しました。 委員会は.セツキシマブを周術期治療に使用することは有害である可能性があり.切除可能な転移を有する患者および潜在的に切除可能な患者をセツキシマブ＋FOLFOXで治療する場合は注意が必要であると警告した。 委員会は.転移性がん.初回治療.RAS野生型において.化学療法にセツキシマブ.パニツムマブ.ベバシズマブを追加することを同等の選択肢として検討した。
(11)進行後の治療法
転移性病変の進行後の治療は.それまでの治療法に依存します。 委員会は.マイトマイシン.インターフェロン.パクリタキセル.メトトレキサート.ペメトレキセド.スニチニブ.ソラフェニブ.エルロチニブ.ゲムシタビンを.単剤または併用で推奨していない。 さらに.5-FU投与後に進行した患者さんでは.カペシタビン単独では客観的な奏効が得られないことが研究により示されています。
初回治療の5-FU/LV含有レジメンまたはカペシタビン含有レジメンで進行した後に推奨される治療法の選択は.主に初回治療レジメンの
(i) FOLFOXまたはCapeOX.FOLFIRIまたはイリノテカンの単独投与またはセツキシマブまたはパニツムマブ（RAS野生型）.ベバシズマブまたはアブシキシマブとの併用による初期治療を受ける患者も推奨選択肢である。
(ii) 初期治療としてFOLFIRIレジメン.FOLFOXまたはCapeOXとベバシズマブの併用.セツキシマブまたはパニツムマブとイリノテカンの併用.セツキシマブまたはパニツムマブ単剤投与も推奨されている患者。
(iii) 5-FU/LVまたはカペシタビン単剤療法を受けている患者さんには.二次治療としてFOLFOX.CapeOX.FOLFIRI.イリノテカン単剤療法.イリノテカンとオキサリプラチンの併用療法が選択されます。 これらのレジメンはすべて.bevacizumabまたはabciximabと併用することができます。
初回治療としてFOLFOXIRIを受ける患者さんには.セツキシマブまたはパニツムマブ単独またはイリノテカンとの併用が.野生型RASを有する患者さんには推奨される選択肢です。
(12) ファーストライン以外の疾患におけるベバシズマブの使用について
ベバシズマブは.委員会の知見に基づき.2013年版のガイドラインで2次治療に追加され.あらゆるレジメン（他の生物学的製剤を除く）との併用が可能です。イリノテカンとの併用に関するエビデンスは不足していますが.5-FU/LV含有レジメンまたはカペシタビンで進行した患者では許容範囲内です。 初回治療でベバシズマブを使用しない場合.進行後にベバシズマブを追加することがあります。
(13) セツキシマブとパニツムマブのファーストライン以外の条件での使用
委員会は.セツキシマブまたはパニツムマブ治療が失敗した後.他の治療に切り替えることを推奨していません。
(14) アブシキシマブ
主な副作用は.脱力感.下痢.高血圧.静脈血栓症.感染症などです。 委員会は.abciximabとFOLFIRIまたはイリノテカンとの併用は二次治療として適切であり.一次治療としてイリノテカンを含むレジメンを使用していないことを考慮しました。
(15) レジフェニブ
委員会は.化学療法抵抗性の転移性大腸癌の3次治療以降にレグラフィニブを推奨しています。 変異型RASの患者さんには3次治療として.野生型RASの患者さんには3～4次治療としてレゲフェニブが使用されています。 グレード3以上の主な副作用は.手足の皮膚反応.疲労.高血圧.下痢.発疹で.程度は低いですが致死性の肝障害があります。
8.同時進行する転移性疾患に対する治療
転移性大腸腺癌が疑われる症例ではRASを含む十分な検査を行い.野生型症例ではBRAFの検査を考慮する必要があります。 ルーチンのPET/CTは推奨されないが.外科的に治癒可能な特定の患者では.他の転移があるかどうかを判断するために選択される。また.化学療法後に一時的に陰性となることがあり.感染や外科的炎症による偽陽性があるため.化学療法に対する反応を評価するためにも使用されない。
外科的治癒の可能性の基準に含まれるのは.術前化学療法により外科的治癒に転換した患者である。 肝外転移を有するほとんどの患者さんでは治癒的切除は不可能であり.肝転移に限定した患者さんでは転移性切除がより適切であると考えられます。
(1) 切除可能な肝肺転移の併発
大腸がんの肝転移は.原発巣と同時に切除する方法と.分割して切除する方法があります。 分割切除では.通常.原発巣を先に切除しますが.最近では.肝転移を先に切除し.その後.原発巣を切除し.補助化学療法を行うことが許容されています。 また.肝臓と一次切除の間に化学療法を行うことが.一部の患者さんで有効であるというエビデンスもあります。
切除可能な肝転移と肺転移が同時に存在する場合.委員会は以下の選択肢を推奨している。
大腸切除と肝切除を同時または分割して行い.術後補助化学療法はFOLFOXまたはCapeOXが望ましい。
(ii) 2～3ヶ月のネオアジュバント化学療法（FOLFIRI.FOLFOX.CapeOX化学療法またはベバシズマブとの併用.FOLFIRI.FOLFOXとパニツムマブの併用.FOLFIRIとセツキシマブの併用）後に.結腸および肝・肺転移に対して同時または分割で小腸切除術を実施する。
(iii) 大腸切除術（上記と同じレジメン）および転移病巣の切除後の補助化学療法。 ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法は.合計6ヶ月を超えないこと。 肝転移のみの症例では.経験豊富な施設ではHAIも可能です。
(2) 切除不能な肝肺転移の併発
2ヶ月ごとに患者さんの評価を行い.ベバシズマブを追加する場合は.手術の6週間以上前に最後の治療を行い.手術後6～8週間後にベバシズマブを再開する必要があります。 切除可能な病変に転換した症例では.同時または段階的な切除が可能です。 HAI治療も経験豊富なセンターで受けられます。 すべての転移病巣の治療が可能な患者さんには.アブレーション治療単独または手術との併用が可能です。
治療に反応しない患者には.転移性疾患の治療レジメンに基づいた化学療法を継続する。非治療的なデバルキング手術やアブレーションは推奨されない。外科的に切除できない肝転移や肺転移のみの患者には化学療法を推奨する。切除不能例における無症状の原発腫瘍の切除はリスクをはるかに上回ると.委員会は考えている。 緩和的切除は.切迫した閉塞や急性出血の場合にのみ適切である。 大腸と原発巣の穿孔はまれであるため.原発巣を切除してもベバシズマブによる穿孔のリスクは減少しない。
(3) 腹部転移の併発
すぐに閉塞する可能性のある腹部転移を有する患者には.大腸切除.迂回大腸切除.バイパス術.ステント術などの緩和的外科的切除を行い.その後化学療法を実施すべきである。 閉塞性のない患者さんの治療は化学療法です。
9.非同時転移性疾患に対する治療法
転移性疾患の検査には.強化CTまたはMRI.他の肝外転移の存在を迅速に確認し.RAS状態を判断し.BRAF検査を検討するためにPET/CTも考慮されます。 非同時転移性疾患の治療は.同時転移性疾患とは異なり.切除可能な疾患の治療では.切除後に6ヶ月間の周術期化学療法を行い.化学療法歴に基づいてレジメンを選択します。
化学療法の既往がない場合はFOLFOXまたはCapeOXが望ましいレジメンですが.FLOX.capecitabine.5-FU/LVも選択肢に含まれます。 周術期の化学療法が推奨されない症例もあり.特にオキサリプラチン化学療法の既往のある方は切除後に経過観察を選択することもありますし.ネオアジュバント療法で増殖した腫瘍に対しても経過観察が適切とされています。 切除不能な疾患には化学療法を行い.肝転移のみの場合はHAI治療を選択します。 緩和化学療法を受けている患者は.2-3ヶ月ごとにCTまたはMRIで評価する必要があります。