このほど.中国医師会神経分会パーキンソン病・運動障害グループが.上海交通大学瑞金病院の陳聖迪教授が執筆した「中国パーキンソン病治療ガイドライン（第3版）」が正式に発表されました。
中国パーキンソン病治療ガイドラインの第1版と第2版は.それぞれ2006年と2009年にグループによって作成され.中国におけるパーキンソン病の治療行動の標準化と最適化.治療成績の向上に重要な役割を果たしました。 この5年間で.この治療領域における治療コンセプトのアップデートや治療方法の進歩が国内外から続々と発表されています。 このような動きに対応し.より良い臨床の指針とするため.ガイドライン開発グループは.中国パーキンソン病治療ガイドライン第2版に必要な変更と更新を行いました。
新版のガイドラインでは.パーキンソン病の運動症状と非運動症状の両方を総合的に治療するという考え方が明記され.薬物療法においても「早期診断・早期治療」の原則が強調されています。 Chen Shengdi教授は.”神経科医は.パーキンソン病の症状をコントロールし.病気の進行を遅らせて.患者さんが生活の質の向上という長期的な利益を享受できることを目標に.新しいガイドラインを参考にしながら臨床に取り組んでください “と呼びかけています。
1.治療の原理
(1) 包括的な治療
パーキンソン病の運動症状と非運動症状の治療には.包括的かつ統合的なアプローチを採用する必要があります。 治療方法・手段としては.薬物療法.手術.運動療法.心理的サポート.介護などがあります。 薬物療法が優先され.治療の主軸となる一方.手術は薬物療法を補完する効果もあります。 現在行われている治療法は.薬物療法であれ外科手術であれ.患者さんの症状を改善するだけで.治癒はおろか.病気の進行を止めることもできません。 したがって.治療は現在だけでなく.長期的な利益を得るための長期的な管理が必要です。
(2) 薬物療法の原則
薬物療法の原則は.症状.労働能力.QOLの効果的な改善を目指すものでなければなりません。 症状の改善だけでなく.病気の進行を遅らせるためにも.早期診断・早期治療を推進する必要があります。 急性期の副作用を避けるため.また運動器合併症.特にアテローム性障害の発生を回避または軽減するために.「満足な臨床効果を得るための最小量」の原則を達成するために.用量漸減を行う必要があります。
治療は.エビデンスに基づいた医学に基づき.患者の疾患の特徴（振戦か強直性運動低下症が主な原因か）および重症度.認知障害の有無.発症時の年齢.就労状況.併存疾患.薬の副作用の可能性.患者の希望.経済的余裕などを考慮して.できる限り回避.遅延.軽減するために個別に行うことが必要です 薬の副作用や運動合併症 抗パーキンソン病薬治療.特にレボドパは.離脱悪性症候群を避けるため.急に中止しないこと。
2.薬物療法
パーキンソン病の経過は.臨床症状の重さによって.早期と中・後期に分けられます。すなわち.Hoehn-Yahrグレードl～2.5を早期.Hoehn-Yahrグレード3～5を中・後期と定義しています。 以下では.パーキンソン病の初期と中・後期について.それぞれ具体的な治療アドバイスを紹介します。
(1) 早期パーキンソン病の治療法
早期に診断されたら.できるだけ早く治療を開始することが.今後のパーキンソン病治療全体の成否を左右する病態修飾のタイミングをつかむことにつながります。 早期治療は.非薬物療法（病気に対する認識・理解.栄養補給.運動.病気克服への自信.社会・家族の理解・ケア・サポートなど）と薬物療法に分けられる。 一般に.病気の初期には単剤療法が用いられますが.少量の多剤（複数の標的を反映する）併用療法を最適化することにより.最適な効果.より長い維持期間.最も低い運動合併症の発生率を達成することが可能です。
薬物療法には.疾患修飾薬と対症療法薬がある。 疾患修飾薬は.潜在的な疾患修飾作用に加え.症状修飾作用も有しています。症状修飾薬は.疾患症状を大幅に改善するだけでなく.疾患修飾作用も有しています。
疾患修飾療法の目的は.病気の進行を遅らせることです。 MAO-B阻害剤では.selagiline + vitamin E（DATATOP）とresagiline（ADAGIO）が疾患の進行を遅らせる可能性について臨床試験を受けている。DRアゴニストでは.pramipexole CALM- PD研究およびropinirole REAL-PET研究は.疾患修飾作用の可能性を示唆しています。 また.コエンザイムQ10の高用量（1200mg/日）の臨床試験では.疾患修飾作用の可能性が示唆されています。
好ましい薬物主義。
a. 早期発症で知能低下を伴わない患者には.以下の選択肢がある：(i) 非エルゴットDRアゴニスト.(ii) MAO-B阻害剤.(iii) アマンタジン.(iv) 複合レボドパ.(v) 複合レボドパ + カテコール0メチル基転移酵素（COMT）阻害剤。 選択される薬剤は上記の順番ではなく.個々の患者さんによって異なります。 米国や欧州の治療ガイドラインに従えば.選択肢1.2.5が好まれるかもしれない；経済的な理由で高額な薬剤を購入できない場合は選択肢3が好まれるかもしれない；特殊な仕事を持つ患者.運動症状の著しい改善を求める患者.認知障害がある場合は選択肢4.5が好まれる；あるいは選択肢4と選択肢1.2.3の低用量を組み合わせて使用することも可能である。 振戦が顕著で.他の抗パーキンソン病薬が有効でない場合には.ベンゾジアゼピン系などの抗コリン薬が使用されることがあります。
b. 遅発性疾患や精神遅滞を伴う患者では.一般に複合レボドパ療法が望ましい。 症状の悪化に伴い.DRアゴニスト.MAO-B阻害剤.COMT阻害剤などの治療薬が有効性の低下に応じて追加されることがあります。 抗コリン薬は副作用が多いので.特に高齢の男性患者にはできるだけ避けた方がよいでしょう。
治療薬
a. 抗コリン薬：現在.中国では主にベンゼキソールが1-2mg/日3回で使用されている。 60歳未満の患者には.このクラスの薬剤を長期間適用すると認知機能が低下する可能性があるため.定期的に認知機能を確認し.認知機能の低下が確認されたら速やかに中止するよう指導する。60歳以上の患者には.抗コリン剤を適用しないことが最善であると考えられる。 狭角緑内障および前立腺肥大症の患者には禁忌である。
b. アマンタジン：1回50-100mg.2-3回/日.最終服用時刻は午後4時前とする。 運動機能低下.強直.振戦の改善を示し.オクロノシスの改善にも有用である（エビデンスレベルC）。 腎不全.てんかん.重篤な胃潰瘍.肝疾患のある患者には注意して使用し.授乳中の女性には禁忌とされている。
c. 複合レボドパ（ベンセラジド・レボドパ.カルビドパ・レボドパ）：初期用量62.5～125.0mg.2～3回/日.徐々に増量し.十分な有効性と副作用がなければ維持量として適量を食前1時間又は食後1時間30分後に服用する。 以前は.早期の適用はオレキシアを誘発する可能性があるため.できるだけ遅延した適用が好まれたが.利用可能なエビデンスは.少量（≤400 mg/日）の早期の適用はオレキシアの発生率を増加させないことを示唆している。 作用発現が早く維持期間が比較的長いが.作用発現が遅くバイオアベイラビリティが低いレボドパを配合した製剤を使用する場合は.特に2種類の剤形を切り替える際に注意が必要である。 活動性の消化性潰瘍のある患者には慎重に使用する必要があり.狭角緑内障および精神障害のある患者には禁忌とされています。
d. DRアゴニスト：現在では.ほとんどの非エルゴット系DRアゴニストが.特に疾患経過の初期に発症したパーキンソン病患者に対して優先的に投与されています。 なぜなら.これらの半減期が長い薬剤は.線条体シナプス後膜のDRへの「パルス」刺激を避けることで.運動合併症を予防または軽減することができるからです。 DRアゴニストの副作用は.変動性症状や運動機能亢進の発現率が低く.姿勢低下.足関節浮腫.精神異常（幻覚.嗜眠.性欲亢進など）の発現率が高いことを除いて.レボドパと同様である。
DRアゴニストには.bromocriptine, pergolide, d-dihydroergotocriptine, ergometrineなどのエルゴット系と.pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotine, apomorphineなどの非エルゴット系があり.DRアゴニストには.bromocriptineとergometrinがあります。 エルゴットDRアゴニストは心臓弁膜症や肺胸膜線維症を引き起こす可能性があるため.その使用は推奨されなくなり.中国ではペルゴリドの使用が中止された。
中国では，長年にわたり，以下の非エルゴット系DRアゴニストが販売されている： ①ピラベジル徐放：初期用量は1日1回50 mgで，副作用の出やすい患者には1日2回25 mgに変更し，2週目には1日2回50 mgに増量し，有効量は150 mg/日を3分割経口投与し，最大量は250 mg/日まで； ②プラキソール：2種類の剤型あり：通常放出型，徐放型 とエクステンデッド・リリースを発表しました。 通常製剤の場合：初期用量は1日3回0.125mg（副作用の出やすい患者には1～2回）.1週間ごとに1日3回0.125mgずつ増量し.有効量は1日3回0.50～0.75mg.最高用量は4.5mg/日を超えない。 拡張製剤の場合：1日の服用量は通常製剤と同じだが1日に服用する回数は異なる。
今後発売予定の非エルゴット系DRアゴニストは.（i）ropinirole：初期用量0.25mg 1日3回.毎週0.75mgずつ増量し.1日3mgまで.一般に有効な用量は3回に分けて毎日3-9mg.最高用量24mg；（ii）rotigotine：初期用量2mg 1日1回.毎週2mg増量し.一般に有効な用量は早期患者の場合は毎日6-8mg.中期・後期の患者は毎日6-8mgである。 有効量は.通常.早期の患者さんで1日6～8mg.中・後期の患者さんで8～16mgとされています。
ブロモクリプチン：1日1回0.625mg.5日ごとに0.625mg増量.有効量3.75-15.00mg/日.3回経口投与.（ii）α-dihydroergotocriptine：1日2回2.5mg.5日ごとに2.5mg増量.有効量30-50mg/日.3回経口投与が中国で長年使用されているエルゴDRアゴニスト。 上記5剤の用量換算は.ピリベジル：プラミペキソール：ロピニロール：ブロモクリプチン：d-ジヒドロエルゴトクリプチン＝100：1：5：10：60）.個人差は参考程度にとどめてください。
e. MAO-B阻害剤：主なものはSilegiline.Resagilineで.このうちSilegilineは通常放出型製剤と口腔粘膜崩壊型製剤がある。 セルグラン（レギュラーリリース）は2.5～5.0mgを1日2回朝昼に使用し.不眠を避けるため夕方や夜には使用せず.ビタミンE2000Uと併用する（DATATOPレジメン）。口腔粘膜崩壊剤はセルグランレギュラーリリースより吸収.作用.安全性が優れており.投与量は1. 25-2.50mg/d. ライザギリン の 用法・用量は.1日1回1mgを朝服用する。 胃潰瘍のある患者には注意して使用すること。 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）との併用は禁忌とされている。
f. COMT阻害剤：病気の初期には.患者さんの症状を改善するだけでなく.運動器合併症の発症を予防したり遅らせたりする可能性があるため.エンタカポン・ビドパ錠（エンタカポン／レボドパ／カルビドパの配合剤.レボドパ量に応じて4剤形に分割）などのレボドパ＋COMT阻害剤の併用が望ましいが.FIRST-STEPやSTRIDE-PDの場合 しかし.FIRST-STEP試験やSTRIDE-PD試験では.entacapone bidopaの早期使用は運動器合併症を遅らせず.アトピー障害の可能性を高めることが示唆されており.まだ議論の余地があり.さらに検証する必要がある。 エントカポンの用法・用量は.1回100～200mgで.レボドパと同じ服用回数.1日服用回数がレボドパより多い場合はレボドパより少なく.レボドパと一緒に服用する必要があります。 副作用として.下痢.頭痛.過度の発汗.口渇.トランスアミナーゼの増加.腹痛.尿の黄ばみなどがあります。 トルカポンは肝障害を引き起こす可能性があり.特に投与後3ヶ月間は肝機能を注意深く観察する必要があります。
(2) 中後期パーキンソン病治療薬
中等症から進行性のパーキンソン病.特に進行性パーキンソン病の臨床症状は.疾患自体の進行だけでなく.薬剤の副作用や運動器の合併症などの要因が関与し.非常に複雑です。 中・後期パーキンソン病患者の治療は.患者の運動症状の改善を目指し続ける一方で.一部の運動合併症や非運動症状については適切に管理する必要があります。
運動器合併症の治療
パーキンソン病の中・後期には運動合併症（症状の変動やジスキネジア）が多くみられ.薬の種類や量.頻度を変更することで症状が改善するほか.脳深部電気刺激療法（DBS）などの外科的治療が有効な場合があります。
a. 症状の変動に対する処置：症状の変動には.主に投与終了時の悪化とオン・オフ現象がある。
投与終了後の悪化の処置は以下の通りです。
(i) 配合レボドパの1日の総投与量を増やさず.1日の投与回数を適切に増やし.1回あたりの投与量を減らす（運動症状の改善に引き続き効果がある場合に限る）.又は1日の総投与量を適切に増やし（元の投与量が有意でない場合）.1回あたりの投与量はそのまま.投与回数が増加させる。
(ii) レボドパの作用時間を延長するために.通常製剤から放出制御製剤に切り替え.できれば投与終了後の悪化の初期に.特に夜間に.20～30％増量する（米国のガイドラインでは「オフ」期を短縮できないとされている.レベルCエビデンス.英国NICEガイドラインでは進行した疾患の患者には推奨されている.ただし 第一選択としてではなく.レベルBのエビデンス)。
(iii) 半減期の長いDRアゴニストを追加する。プラミペキソールとロピニロールをレベルB.カベルゴリンとアポモルフィンをレベルC.「オフ」期間を短縮しないブロモクリプチンをレベルCとし.DRアゴニストの効果が低下した場合は他のDRアゴニストへの切り替えを試みる。
(iv）線条体の持続的なDA作動性刺激をもたらすCOMT阻害剤を追加し.エントカポンをクラスAのエビデンス.トルカポンをクラスBのエビデンスとする。
(v) MAO-B阻害剤の追加。このうち.レサジリンはレベルAのエビデンス.スレギリンはレベルCのエビデンスである。
(vi) レボドパの吸収および血液脳関門通過に対する食事（タンパク質含有）の影響の回避；食前1時間または食後1.5時間の投与が望ましい；タンパク質食事の調節が有効である場合がある。
(vii）視床底核（STN）を中心としたDBSによる外科的治療は有益であり.レベルCのエビデンスである。 オンオフ現象の管理はより難しく，経口DRアゴニストを使用したり，レボドパメチルまたはエチルエステルやDRアゴニスト（エルゴカルシフェロールなど）をマイクロポンプで持続注入したりすることもある。
b. 異状視症の治療：異状視症（AIMs）は運動障害とも呼ばれ.用量ピーク異状視症.二相性異状視症.ジストニアが含まれます。
用量紋切り型アイソキネティック障害の管理は.（i）配合レボドパを1回ごとに減量する.（ii）配合レボドパ単独投与の場合は.適宜減量しDRアゴニストを追加するかCOMT阻害剤を追加する.（iii）アマンタジンを追加する（エビデンスレベルC）.（iv）クロザピンなどの非定型抗精神病薬を追加する.（v）配合レボドパ徐放剤を使用している場合は徐放剤に切り替え.徐放剤による。 累積的影響
二相性ジスキネジア（一次性.二次性ともに）の管理は.（i）レボドパ徐放性製剤を併用している場合は.一次性ジスキネジアを有効に緩和できる通常放出型製剤（できれば水性溶媒）に変更する.（ii）半減期の長いDR作動薬やレボドパの血中クリアランス半減期の延長するCOMT阻害剤を追加すると.二次性ジスキネジアが緩和し.かつ一次性のジスキネジアにも効果がある場合がある.などがあります。 DR作動薬やレボドパメチルまたはエチルエステルをマイクロポンプで持続注入すると.オクロノシスも症状の変動も改善されるが.同じ効果が得られるかどうか.現在.経口製剤が試験中である。 また.大脳基底核の非DA作動性に作用するアデノシンA2A受容体拮抗薬など.アテローム性ジスキネジアに対する他の薬剤の治療効果に関する臨床試験も進行中です。 朝型ジストニアの治療は.就寝時にレボドパ徐放錠または長時間作用型DRアゴニストを併用するか.起床前にレボドパ徐放錠または水溶液を併用し.「オープン型」ジストニアの治療は.アトピー性ジストニアの治療と同じである。 DBSを中心とした外科的治療が有効な場合があります。
(3) 姿勢バランス障害の治療
パーキンソン病における転倒の原因として最も多いのが姿勢バランス障害で.寝返りや立ち上がり.屈伸などの体位変換時に起こりやすいとされています。 アクティブな体重調整.ステップ.ストライド.コマンドを聞く.音楽に合わせて歩く.または拍手や物（本物または想像上のもの）を交差させることが効果的である。 必要であれば歩行器や車椅子も使い.しっかり保護する。
3.概要
パーキンソン病の治療は.患者さんによって症状が異なり.また治療に対する感受性も多少異なるため.絶対的に決まったパターンがあるわけではありません。 治療の必要性は.患者さんによって.また同じ患者さんでも病期によって異なります。 したがって.一般論としてはこのガイドラインが適用されるかもしれないが.臨床現場では.患者の状態（重症度.症状の種類など）.治療に対する反応（効果の有無.作用発現期間.作用維持期間.「オン」「オフ」期間の延長.副作用の有無など）を詳細に把握することに留意する必要がある。 使用にあたっては.患者さんの状態（重症度.症状の種類など）.治療への反応（効果.作用発現期間.作用維持期間.オン・オフの延長.副作用・合併症の有無）を把握し.ご自身の治療経験とガイドライン・個別原則を組み合わせて.最良の結果を得ることが重要です。