X. 治療の目的
治療の目標：HBV複製の長期的な抑制を最大限に行い.肝細胞の炎症性壊死と肝線維化を抑え.肝不全.肝硬変喪失.肝細胞癌などの合併症の発生を遅延・軽減することを達成し.それによりQOLの向上と生存時間の延長を図る。 治療にあたっては.B型慢性肝炎の臨床的治癒.すなわち治療中止後の持続的なウイルス学的反応.ALT正常化を伴うHBsAgの消失.肝組織学的改善を.一部の適切な患者に対して可能な限り追求する必要があります。 済寧市立第四人民病院肝臓科 鄭玉山氏
治療のエンドポイント
望ましいエンドポイント：HBeAg陽性患者及びHBeAg陰性患者において.薬剤中止後にHBsAgの血清学的変化を伴う.あるいは伴わない持続的なHBsAg消失が得られた場合。
2.満足すべきエンドポイント：投与中止後にウイルス学的効果が持続し.ALTが正常化し.HBeAg血清学的変化が認められるHBeAg陽性患者.投与中止後にウイルス学的効果が持続し.ALTが正常化するHBeAg陰性患者。
3.必須エンドポイント：抗ウイルス剤投与中のウイルス学的効果（HBVDNAが検出されない）の長期維持（薬剤中止後の持続的な効果が得られない場合）。
XI.抗ウイルス剤治療の適応
抗ウイルス療法の適応は.主に血清HBVDNA値.血清ALT.肝疾患の重症度によって決定されます78,83,84。抗ウイルス療法を開始する必要性は.年齢.家族歴.合併症などの要素を考慮し.患者の疾患進行のリスクを総合的に判断することによって決定されます。 動的な評価は.単一の検査よりも臨床的に適切である。 HBeAg陽性患者では.ALT値の上昇が検出された後.3〜6ヶ月間の観察が推奨され.HBeAg血清学的な自然転換が起こらない場合のみ.抗ウイルス療法の検討が推奨される。
抗ウイルス剤治療を受けることが推奨される場合には.以下の条件9,80,83,85を同時に満たす必要がある。
(1) HBVDNA量：HBeAg陽性ではHBVDNA≧20,000IU/mL（105コピー/mlに相当）.HBeAg陰性ではHBVDNA≧2,000IU/mL（104コピー/mlに相当）である。
(2) ALT値：ALT≧2×ULNの持続的な上昇（3ヶ月以上）が一般的に要求される。インターフェロンで治療する場合.通常ALTは≦10×ULN.血清総ビリルビンは＜2×ULNであるべきである。
HBVDNAが持続的に陽性で.上記の治療基準を満たさないが.以下の状況のいずれかに該当する場合.疾患進行のリスクが高い場合に抗ウイルス療法を検討することができる。
(1) 著しい肝炎（グレード2以上）または線維化.特に肝線維化グレード2以上（A1）があること。
(2) ALTが1×ULN～2×ULNの間で持続し.特に40歳以上の高齢者では.肝吸引や非侵襲的検査により肝線維化を明らかにした上で抗ウイルス剤治療を行うことが望ましい(B2)。
(3) ALTが持続的に正常（3ヶ月毎に12ヶ月間チェック）.30歳以上.肝硬変または肝細胞癌の家族歴を有する場合.肝吸引または非侵襲的検査で肝線維症を明らかにした後.抗ウイルス療法（B2）を行うことが望ましい。
(4) 肝硬変の客観的証拠が存在する場合は.ALTやHBeAgの状態にかかわらず.積極的な抗ウイルス療法が推奨される（A1）。
特に.治療開始前に他の病原体との重複感染や.薬物.アルコール.免疫など.ALTの上昇を引き起こす要因を除外することが重要であり.酵素低下薬適用後のALTの一時的な正常化も重要である。 肝硬変やビフェニル構造誘導体服用者など特定の疾患では.AST値がALT値より高くなる場合があり.この時はAST値を主な指標とすることがある。
インターフェロンアルファーセラピー
中国は.B型慢性肝炎の治療薬として.通常のインターフェロン（IFN-α）とペグインターフェロン（PegIFN-α）を承認しています。
(インターフェロンアルファーの治療法と効果
通常のIFN-αはB型慢性肝炎患者の治療に有効であり.PegIFN-αは通常のIFN-αと比較して高いHBeAg血清転換率.HBVDNA阻害率.生化学的奏効率を達成している(86)。
複数の国際多施設共同無作為化比較臨床試験において.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者にPegIFN-α-2a180ug/週を48週間投与した場合.投与中止24週時点でのHBeAg血清転換率は32～36％であり.投与中止24週時点でのベースラインALT>2～5倍ULNの患者のHBeAg血清転換率は44.8％と報告されています。 ALT>5-10 ULNの患者では61.1％であった。中止24週間後のHBsAg転換率は2.3〜3％であった(80,87)。 海外の研究では.HBeAg陽性のB型慢性肝炎において.PegIFN-α-2bによるHBVDNA抑制.HBeAgセロコンバージョン.HBsAgクリアランスは同様であり（80）.中止3年後のHBsAgクリアランス率は11％であることが示されている（88）。
HBeAg陰性のB型慢性肝炎患者（アジア人60%）にPegIFN-α-2aを48週間投与したところ.24週間の追跡調査でHBVDNA<2000 IU/mLとなった患者の割合は43%.48週間の追跡調査で42%.HBsAg消失率は24週間の追跡調査で3%.3年の追跡調査で8.7%と増加しました80。 いくつかの研究では.PegIFN-αを2年に延長することで治療反応率が改善する可能性があることが示されています。90,91 しかし.治療の延長に伴う副作用の追加や経済的負担を考えると.現段階では薬学経済的理由により治療の延長は推奨されません。
PegIFN-α と NA の併用療法または順次投与
PegIFN-αとNAを併用したレジメンの有効性はまだ不明である。 PegIFN-αとNAの併用は.治療終了時のHBeAg転換率.HBsAgクリアランス.ウイルス学的効果.生化学的効果の点でPegIFN-α単独より優れているが.中止後の持続的効果率を有意に改善しなかった92-94 別の研究では.PegIFN-αにETVを追加してもHBeAg血清転換率とHBsAgクリアランス率は改善しないことが示された 95.
96-100 多施設共同無作為化オープン試験では.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者がETV単剤で9-36ヶ月間治療し.HBVDNA＜1000copiesを達成した場合.HBsAgの減少が認められた。 /ml.HBeAg＜100 PEIU/mlの場合.Peg-IFN-α-2aを48週間連続投与した患者は.ETV単独療法を継続した患者と比較して.HBeAg血清学的転換率（14.9％ vs 6.1% ）とHBsAgクリアランス率（8.5％ vs 0%）が高かった97；別の研究では.HBeAg陽性の患者において.ETV単剤療法は を投与し.HBVDNA＜200IU/mLおよびHBeAg転換を達成した後.PegIFN-α-2aを48週間連続投与した患者のHBsAgクリアランス率および転換率は.それぞれ16.2％と12.5％であった98。
(II) IFN-αの抗ウイルス作用の予測因子
前処置の予測因子
HBeAg陽性の緩慢型B型肝炎患者は.PegIFN-α治療でHBeAg血清学的転換率が高かった：1）HBVDNA＜2x108IU/ml.2）ALT値が高い.3）遺伝子型AまたはB.4）ベースラインでHBsAg値が低い.5）肝臓組織の炎症壊死G2以上；一方でHBeAg陰性B型肝炎患者は有効なしもありました。 78 抗ウイルス剤の適応患者のうち.比較的若い患者（思春期の患者を含む）.近年子どもを持つことを希望する患者.短期間で治療完了が見込まれる患者.初めて抗ウイルス剤治療を受ける患者では.PegIFN-α療法が優先される場合があります。
治療経過の予測因子
HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者における治療24週目のHbsAgとHBVDNAの定量的レベルは.治療効果の予測因子である。78 PegIFN-αによる治療では.24週目のHBsAgが1500IU/ml未満.48週まで単独療法を継続するとHBeAg血清転換率が高くなる87 ジェノタイプAとDの患者では.12週後に.HBeAgが1500IU/mlを超えると.治療効果が低下する。 PegIFN-α治療でHBsAg定量が減少しない場合は.治療を中止することが推奨される（陰性的中率97％～100％）。 ジェノタイプBおよびCの患者では.PegIFN-α投与12週間後にHBsAg定量が20,000IU/mLを超えて残っている場合.治療の中止を推奨する（92％-98％の陰性的中率）。 ジェノタイプにかかわらず.24週間の治療後もHBsAg定量が20,000IU/mLを超える場合は.PegIFN-α療法の中止を推奨する（101,102）。
HBeAg陰性B型慢性肝炎患者における治療中のHBsAgおよびHBVDNA値の低下は.治療中止後のウイルス学的効果の持続の予測因子である。89 治療12週間後にHBsAgが低下せず.HBVDNAがベースラインから2Log10IU/ml未満に低下した場合は.PegIFN-α療法の中止を検討すべきである103,104 詳細は.「1. 「抗ウイルス療法の推奨事項」。
(iii) インターフェロンによる副作用とその対処法
1.発熱.頭痛.筋肉痛.倦怠感などの症状が現れるインフルエンザ様症候群は.就寝時にIFN-αを注射するか.注射と同時に解熱・鎮痛剤を服用することで治療が可能です。
好中球数0.75×109/L以下.血小板数50×109/L以下の一過性の末梢血球減少に対しては.IFN-αを減量し.1～2週間後に再確認し.回復すれば徐々に元の用量まで増量してください。 好中球の絶対数が0.5×109/L以下.血小板が25
3.精神異常は.うつ病.妄想.強い不安.その他の精神病症状として現れることがあります。 症状が重い場合には.適時にIFNを中止し.必要に応じて精神科専門医とさらに相談し.治療を行う必要があります。
また.自己抗体の発現があり.ごく一部の患者において甲状腺疾患.糖尿病.血小板減少症.乾癬.白板症.関節リウマチ.全身性エリテマトーデス様症候群等を発症することがあるので.関連科の医師と相談して共同診断・治療.重症例は中止とすること。
5.その他.まれに腎障害.心血管系合併症.網膜症.難聴.間質性肺炎等の副作用が発現することがあるので.インターフェロン治療を中止すること。
(IFN-α療法の禁忌事項
IFN-α療法の絶対禁忌は.妊娠または短期間での妊娠予定.精神疾患（統合失調症や大うつ病などの既往あり）.コントロールされていないてんかん.非代償性肝硬変.コントロールされていない自己免疫疾患.重症感染症の併発.網膜疾患.心不全.慢性閉塞性肺疾患.その他の基礎疾患などです。
IFN-α療法の相対的禁忌は.甲状腺疾患.うつ病の既往.コントロールされていない糖尿病.高血圧.治療前の好中球数<1.0
XIII.NAの治療とモニタリング
NAs5剤の有効性
1. エンテカビル（ETV）
第III相ランダム化比較二重盲検試験では.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者において.ETVは投与48週目にHBVDNA転換率67％（300コピー／mL未満）.HBeAg血清転換率21％.ALT正常化率68％.肝組織学的改善度72％となりました。105 HBeAg陰性の慢性肝炎患者では.ETVは投与48週目にHBVDNA転換率67％（300コピー／mL未満）.HBeAg血清転換率21％.ALT正常化率68％.肝組織学的改善度72％を示しました。 投与48週目のHBVDNA転換率（300copies/mL未満）は90％.ALT正常化率は78％.肝組織学的改善率は70％106であった。
ETVによる長期治療経過観察の研究では.ETVで5年間治療したHBeAg陽性のB型慢性肝炎患者のHBVDNA退縮率（300コピー/mL未満）は94％.ALT正常化率は80％でした107。しかし.NA（HBeAg陽性または陰性）のB型一次肝炎患者のETV治療5年目の累積耐性発生率は1.2％です。 しかし.ラミブジン（LAM）耐性を獲得した患者では.ETV療法5年目の累積耐性発生率は51％に上昇した（108）。 ETVを5年間投与した肝臓の組織学的検討では.55/57人（88％）で肝線維症の改善.4/10人（40％）で肝硬変の回復がみられた（70,109）。 乳酸アシドーシスの発生は.重篤な肝疾患の患者さんで報告されており.注意が必要です。
2. テノホビルディソプロキシルフマレート（TDF）
第III相ランダム化比較二重盲検臨床試験では.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者において.TDF投与48週時点でのHBVDNA転換率（400コピー/mL未満）は76％.HBeAg血清転換率は21％.ALT正常化率は68％であったことが示されています。 HBeAg陰性B型慢性肝炎患者において.TDF投与48週間後のHBVDNA転換率（400コピー/mL未満）は93％.ALT正常化率は76％110.であった。
肝臓の組織学的検査では.TDF投与5年後の組織学的改善率は87％.線維化の逆転は51％でした。投与前に肝硬変と診断された患者（Ishakスコア5または6）では.投与5年後に71％の患者でIshakスコアが少なくとも1ポイント減少しました71。
最近終了したTDF長期追跡調査では.TDF治療8年後.HBeAg陽性患者のHBVDNA転換率（400コピー／mL未満）は98％.HBeAg血清学的転換率は31％.HBsAg消失率は13％でした。 HBeAg陰性患者のHBVDNA転換率（400コピー／mL未満）は99.6％でした。 TDFに関連する薬剤耐性は検出されませんでした。 長期投与中に血中クレアチニン濃度0.5 mg/dL以上の上昇が2.2％に.クレアチニンクリアランス50 mL/min以下の上昇が1％に認められました。 長期投与中の患者は腎不全及び低リン酸血症の発現に注意する必要があります111。
48週から168週までのNA治療患者におけるTDFの研究では.LAM耐性.ADV耐性.ETV耐性.ADV反応不良.LAMとADVの複合耐性にかかわらず.TDFは高いウイルス学的反応を示し.忍容性も良好であった112〜115。
3. テルビブジン（LdT）
中国で行われた無作為化二重盲検多施設共同第III相臨床試験の52週間成績と世界的な多施設共同試験の104週間成績は.いずれもLDTがLAMよりも抗ウイルス活性が高く.LAMよりも耐性率が低いことを示唆しているが（116，117）.全体の耐性率は高いままである。 国内外の臨床試験において.ベースラインのHBVDNAが<109
4. アデホビルジピボキシル(ADV)
国内外の無作為化二重盲検臨床試験において.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者にADVを経口投与すると.HBVDNA複製を有意に阻害し.ALT正常化を促進し.肝組織の炎症壊死および線維化を改善することが示されています。 HBeAg陽性患者における治療1年.2年.3年.5年後のHBVDNA＜1000copies/mLの割合はそれぞれ28％.45％.56％.58％であり.HBeAg血清転換率はそれぞれ12％.29％.43％.48％であった。
薬剤耐性率はそれぞれ0%.1.6%.3.1%.20%であった119,120 HBeAg陰性患者の治療5年目では.HBVDNA<1000 copies/mLが67%.ALT復帰が69%.治療5年目で肝炎と壊死と線維化がそれぞれ83%.73%改善.治療5年目の累計で.累積 薬剤耐性変異の発生率は29％.ウイルス学的耐性は20％.臨床的耐性は11％であり.軽度のクレアチニン上昇の発生率は3％でした（121）。
ADVとLAMの併用は.LAM耐性B型慢性肝炎のHBVDNAの抑制とALTの回復促進に有効であり.併用者ではADVに対する耐性発現率は低かった122。
ADVの長期投与5年目では.3％の患者で血清クレアチニンが0.5mg/dL以上上昇しますが.血清クレアチニンの上昇は可逆的です。119,121 長期投与患者は.腎不全と低リン骨疾患の発生に注意する必要があります。
5.ラミブジン（LAM）
国内外の無作為化比較臨床試験の結果.LAM100mgを1日1回経口投与するとHBVDNA量が有意に抑制され.HBeAg血清学的変化率は投与期間とともに増加し.投与1.2.3.4および5年でそれぞれ16%.17%.23%.28%および35%だった123。無作為化二重盲検臨床試験では.著しい肝繊維化を伴うB型慢性肝炎患者および ラミブジンを3年間投与された代償性肝硬変患者は.疾患の進行を遅らせ.肝硬変および肝細胞癌の発生率を減少させた。124 代償性肝硬変患者もラミブジン投与後に肝機能を改善し.生存期間を延長させた125。
ウイルス耐性変異の発生率は.治療期間が長いほど増加した（1年目.2年目.3年目.4年目にそれぞれ14％.38％.49％.66％）123。