長期にわたる病変の回復には.薬剤の選択が最も重要である。 薬剤の選択にあたっては.薬物療法の有効性.安全性.薬剤耐性の発生の3つの要素を考慮しなければならない。 抗ウイルス薬がウイルス複製を持続的に抑制し.薬剤耐性の発生を防ぐことができれば.長期使用により肝組織像が改善し.肝硬変や肝細胞癌などの臨床的エンドポイントの発生を遅らせることができる。 2009年4月22〜26日にデンマークのコペンハーゲンで開催されたEASL年次総会で.B型慢性肝炎の治療における新しい概念.「肝組織像の進行を阻止することから.それを逆転させることへ」が参加者の注目を集めた。 B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法の目標は.肝硬変.末期肝疾患.肝細胞癌.死亡への進行を予防し.QOLと生存率を改善することであり.これはウイルス複製を長期間抑制することで達成できる。 従来.肝線維症は不可逆的であると考えられてきたが.最近の研究では.肝線維症も回復可能であることが示されている。 肝病変の逆転の可能性 HBV感染中.持続的なウイルス複製は体内の免疫反応を誘導し.肝臓の慢性炎症と肝星細胞の活性化を引き起こす。 肝星状細胞は大量の細胞外マトリックスを分泌し.自己分泌メカニズムによってさらに星状細胞を活性化し.悪循環を引き起こす。 細胞外マトリックスの合成が増加し.分解が減少すると.大量のマトリックスが沈着し.肝硬変の発症である肝線維化が促進される。 従来.肝線維化は不可逆的なものと考えられてきたが.近年の実験データから.線維化は傷害治癒のダイナミックな過程であり.その過程の複数のポイントで肝線維化の病態を断ち切ることで.線維化を元に戻せる可能性があることがわかってきた。 原因の除去（例えば.HBV複製の阻害）による肝炎負荷の改善.アポトーシスの誘導または肝星状細胞の不活性化.マトリックス合成のダウンレギュレーション.マトリックス分解の増加などの対策は.線維形成と線維分解のバランスを線維化の反転に有利に傾ける可能性がある。 長期にわたる効果的な抗ウイルス療法は肝病変を逆転させる 肝組織像の改善は病変の逆転を意味し.抗ウイルス療法の究極の目標である。 抗ウイルス療法は.HBVDNA量を減少させ.生化学的パラメーターを改善し.HBeAg血清転換の可能性を高め.HBsAg陰性化率を改善するだけでなく.組織学的な改善を達成し.合併症の発症を予防することが.より重要であることが研究により示されています。 薬剤耐性の回避：病変逆転の鍵 抗ウイルス薬に対するウイルス耐性は.HBVポリメラーゼの遺伝的適応変異によって引き起こされる.薬剤に対するウイルス感受性の低下を反映している。 薬剤耐性の発現は.ウイルス学的ブレークスルー.ALTの上昇.血清学的HBe抗原転換率の低下.変異体のcccDNAへの組み込み.ワクチンの防御効果からの変異ウイルスの逃避等を引き起こし.病変の進行や肝機能障害.肝細胞癌の発症につながる。 一方.交差耐性は複数の抗ウイルス薬に対するウイルスの感受性を低下させ.将来の薬物療法の選択に影響を及ぼす可能性がある。 抗ウイルス療法は肝病変の回復に有効であるが.薬剤耐性が生じると抗ウイルス療法の利益が失われることが研究で示されている。 肝組織像を持続的に改善させるためには.ウイルス変異の予防とウイルス複製の持続的な抑制が不可欠であることは明らかである。 耐性発現の重要な因子は耐性遺伝子バリアーであり.抗ウイルス薬に対する有意な耐性を発現するのに必要なウイルス遺伝子座変異の数として定義される。 ラミブジン.テルビブジン.アデホビルはすべて.耐性を獲得するために必要な薬剤特異的変異部位は1つだけであるが.エンテカビル耐性は複数の点変異を必要とし.利用可能な耐性の障壁が最も高い薬剤である。 ラミブジンとアデホビルの5年遺伝子型耐性率はそれぞれ80％と29％と高いが.エンテカビルは累積耐性率が非常に低く（初回治療患者の5年耐性率は1.2％）.ウイルス複製の長期有効阻害が保証されている。 長期安全性 B型慢性肝炎の治療には数年を要することがあるため.ヌクレオシド類似薬の長期安全性データを検討することは重要である。 現在のヌクレオシド（酸）アナログ製剤の忍容性は良好であるが.治療中に乳酸アシドーシスやALTの再発が起こる可能性があるという注意点がある。 使用薬剤のモニタリングも必要であり.例えばエンテカビルはラミブジン耐性（再発）患者の耐性をモニタリングする必要があり.チビブジンはミオパシーや筋肉痛のリスクに注意する必要があり.アデホビルやテノホビルは血中クレアチニン濃度をモニタリングする必要がある。 長期にわたる病変の回復には.薬剤の選択が最も重要である。 薬剤を選択する際には.薬物療法の有効性.安全性.薬剤耐性の発生という3つの要素の組み合わせを考慮しなければならない。 ウイルス複製を一貫して抑制し.薬剤耐性の発生を防ぐ抗ウイルス薬を長期に使用することで.肝組織像が改善し.肝硬変や肝細胞癌などの臨床的エンドポイントの発症を遅らせることができる。