肝線維化は.慢性肝疾患から肝硬変への進行に必要な段階であり.細胞外マトリックス（ECM）に過剰に沈着し.機能性肝細胞が相対的に減少することから.近年.失った肝細胞の補充が必要な研究テーマとなっています。 現在.肝移植は機能しない肝細胞を置き換える有効な臨床治療法と考えられていますが.ドナーの不足.手術による損傷.拒絶反応.高コストなどの理由でその利用が制限されています。 一方.細胞移植は.広く入手でき.侵襲性が低く.再現性が高いという利点があり.骨髄幹細胞（BMSC）は最も有望なドナー細胞と考えられている。 しかし.BMSCは.急性肝不全や遺伝性代謝性肝疾患など.肝実質細胞に欠損が多く.肝繊維の足場が完全であるタイプの治療に最も適していると考えられます。肝線維症は他の肝臓疾患とは病因.経過.病態が異なるため.BMSC移植の適用には独自の特異性があり.見解が異なるため.深い理解と包括的な考察が必要であります。 1.BMSC移植のメリット 臨床での細胞移植は.①十分な細胞量の確保.②満足のいく細胞移植状態.③移植後の順調な細胞増殖.の3点を満たす必要がある。 例えば.成熟肝細胞は無傷で入手することが難しく.試験管内での寿命も短いため.急速に機能が低下しやすく.肝類洞の直径よりも大きく.目的部位に容易に入ることができない。 肝内幹細胞や末梢血幹細胞は入手が容易ではなく.その数は非常に少ない。 BMSC移植の利点は.採取が容易で試験管内で拡大できること.自己複製して様々な細胞に分化できること.肝実質内に入るほど小さいこと.免疫拒絶反応なしに自己移植できること.倫理的問題がないことなどが挙げられます。 2.BMSCの移植部位と経路 2.1.肝内移植 効果は直接的である。 移植ルートは.経末梢静脈.門脈.肝内直接注入の3種類に分けられる。 は.操作が比較的簡単なため.広く利用されています。 しかし.肝線維化は.機能的な肝細胞の相対的な減少に加えて.ECMの過剰な沈着によっても特徴付けられ.肝組織構造の破壊.肝類洞隙の狭窄.肝実質への細胞アクセスの遮断.さらには門脈の閉塞につながる可能性があります。 肝臓内への直接注入は.ターゲティングの必要性や攪乱組織の妨害を回避できるが.細胞が肝臓組織に定着するだけでなく中心静脈に入る可能性があり.肺塞栓症のリスクを高めるため.基礎研究のみに適している。 2.2.脾臓内移植は.肝組織の重度の構造破壊を伴う末期疾患の治療において.肝内移植より優れていると思われる。 移植には.経脾動脈移植と脾臓骨髄の直接注入の2つのルートがあります。 前者は臨床的に採用されやすいが.細胞の移植や機能に影響を与える可能性があり.ドナー細胞による血管塞栓症で脾臓梗塞を引き起こす可能性がある。 後者は脾動脈注入よりも忍容性が高く.有効性も高い。 腹腔内出血を起こす可能性があるだけで.組織学的に障害のある肝臓疾患の治療には最も実現性の高い細胞移植ルートと考えられるが.脾臓へのBMSC移植数の妥当性.生存期間.分化能.代謝機能については今後の検討課題である。 2.3.腹膜移植 大容量でアクセスしやすい。 しかし.BMSCは腹腔内で懸濁状態にあり.肝臓に入ることができないため.短期的には効果があっても長期的には生存できず.病気の原因を取り除くこともできないため.動物実験ではほとんど使われず.臨床からはさらに遠ざかっているのが現状である。 3.肝線維化治療におけるBMSC移植の効果とメカニズム 肝臓に移植した後に維持できるBMSCの量と質はまだ結論が出ておらず.BMSC移植が肝線維化を改善するという理論とは矛盾するような研究結果もありますが.近年.治療に関する多くの研究が有望な結果を残しています。 動物実験では.BMSC移植が肝組織のコラーゲン沈着とヒドロキシプロリン含量を有意に減少させ.トランスフォーミング成長因子-β1（TGF-β1）.α-平滑筋α-アクチン（α-SMA）を阻害することが示されています。 これにより.肝線維化の程度が軽減され.肝機能の改善（血清アルブミン値の上昇.グレリン値および総ビリルビン値の低下など）.QOLの向上（食欲増進.体重増加.腹水減少など）.死亡率の低下が期待されます。 肝線維化は徐々に進行するものであり.不可逆的な段階.あるいは肝硬変に至れば.BMSC移植はまだ有効なのか？Zhaoらは.ジメチルニトロサミンで肝線維化を誘導して10日後のBMSC移植が.20日後に行ったものより有効であることを示した。 また.CTCによる線維化の1週間後にBMSCを移植すると.肝内移植は見られるものの.抗線維化効果がないことがわかったため.BMSC移植は肝線維化の早期に行うべきとする意見もある。 しかし.より多くの研究により.肝線維化モデルの4～6週目にBMSCを移植した場合でも.良好な抗線維化効果が得られることが明らかになっています。 最近.中国の一部の学者は.肝動脈経由のBMSC移植を使用して.代償性肝硬変の患者30人を治療し.肝機能と臨床症状が大幅に改善され.重大な副作用や合併症が見られなかったという満足な結果を達成した[23].これは重度の肝臓線維症と肝硬変患者の治療への希望をもたらすものです。 4.問題点と展望 現在.肝線維症の治療は未だ大きな課題であり.BMSC移植は多くの肝線維症・肝硬変患者に光をもたらし.その応用が最も期待できる手段の一つと考えられていますが.解決すべき問題は多く残っています。 例えば.肝細胞に分化するBMSCには支配的な亜集団や固有の亜集団があるのか.BMSCの様々な亜集団間の相互作用や移動のメカニズムは何か.線維化肝へのBMSCの標的移植に影響を与える要因は何か.肝の線維化環境におけるBMSCの生体特性は何か.などである。 BMSCが肝臓でどの細胞系列に分化するかは.どのような微小環境とメカニズムで決まるのでしょうか？肝線維化に対するBMSCの具体的な作用機序とシグナル伝達経路は何か？ といった具合に。 肝線維症におけるBMSC移植の有効性と安全性を高める方策を解明し.その目標を達成することができれば.肝線維症の治療に革命をもたらすことになるでしょう」。