深部静脈血栓症（DVT）は.深部静脈のあらゆる部位.特に下肢に発生し.血栓が外れる急性期には致死的あるいは非致死的な肺血栓塞栓症（PTE）を引き起こす可能性があることから.近年ますます注目を集めています。 特に妊婦は.その特殊な生理的時期から下肢深部静脈血栓症にかかりやすく.平時の6倍もの発症率があると言われています[1]。 欧米などの先進国では.血栓塞栓症が妊産婦死亡の重要な原因の一つになっていることが報告されています。 近年.妊娠中にDVTを発症した女性が肺塞栓症を引き起こし.母体死亡に至ったという報告が多くなっています。 DVTの女性において.妊娠を直ちに中止すべきか.下大静脈フィルターを設置すべきか.診断的放射線治療や抗凝固血栓溶解療法が胎児に悪影響を与えるか.といった問題は.次第に学者たちの関心を集めるようになってきた。 本稿では.妊娠中の女性がDVTにかかりやすい要因と.国内外の学者の見解について.以下のように概観した。 河南中医薬大学第一附属病院末梢血管医学科 劉平
1.高リスク要因
1.1 生理的・解剖学的要因
妊娠中の静脈還流障害は.妊娠週数の増加により.大きくなった子宮が腸骨静脈や下大静脈を圧迫し.静脈還流障害や血流停滞が起こり.血管の内皮細胞の損傷や血管壁の変化が起こり.血栓症を引き起こしやすくなるためです。 左下肢静脈は下大静脈への還流が迂回して長く.左総腸骨静脈は右総腸骨動脈の圧迫の影響を受けるため.右下肢よりも血栓ができやすいと言われています。
1.2 遺伝的リスクファクター
凝固系と抗凝固系の両方に先天性の欠陥があると.静脈血栓症が著しく増加することがあります。 血栓症の遺伝的素因は.女性における血栓塞栓症の発生や妊娠の有害事象を増加させる主な原因となっています。 妊娠悪阻には.流産の再発.妊娠中期から後期にかけての胎児死亡.死産.早産.重症胎児発育不全（FGR）.重症子癇前症.胎盤剥離.胎盤梗塞などが含まれます。 臨床的に明らかな血栓症の遺伝的素因には.FGRや重症子癇前症に関連するVLeiden因子の変異があります。Kraaijenhagenらの研究では.血漿第VIII因子レベルの上昇は.静脈血栓塞栓症（VTE）の重要かつ有病性.独立かつ用量依存性の危険因子であることが判明しています。 プロトロンビンG20210Aの変異は中国人集団では非常にまれであり.VTEや肺塞栓症の独立した危険因子ではありません[2]。 プロテインCは.抗凝固システムの重要な構成要素である。 プロテインCシステムの機能に影響を与える遺伝的欠陥は.VTEの一般的な危険因子である[3]。 最近の研究では.中国人のDVT形成患者における3つの遺伝子異常（プロテインc.プロテインs.アンチトロンビン欠損症）の合計発症率は26.4％から35.7％と.欧米の集団に比べて著しく高いことが判明しています。 プロテインCおよびプロテインSの欠乏は.中国人集団におけるVTEの重要な危険因子であるが.アンチトロンビン欠乏はVTE発症と有意な関連はない[4]。 高ホモシステイン血症は.VTEの独立した危険因子でもある。 メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は.ホモシステイン代謝経路の重要な酵素で.MTHFR欠損を引き起こす15の変異が確認されており.最も多いのはMTHFR遺伝子におけるC677T変異である。
1.3 後天的なリスクファクター
妊娠中は血液凝固能が亢進していると考えられています。 フィブリノゲンの増加.凝固第II.VII.VIII.X因子の増加.線溶活性の低下.遊離蛋白S濃度の低下.後天性抗蛋白C活性の上昇により.妊婦の血液は凝固亢進状態にある。 子宮筋膜と胎盤膜はプロトロンビンを豊富に含み.外科的外傷や分娩時の傷によってこれらの活性物質が大量に放出されて血栓傾向が強くなり血栓症リスクが高くなる。 血栓症のリスクがさらに高まります。 また.外科的外傷や出生時の外傷の際にこれらの活性物質が放出され.血液が凝固しやすくなるため.血栓症のリスクがさらに高まります。 危険因子としては.35歳以上.肥満.喫煙.多胎.産後出血での止血剤・輸血の使用.妊娠高血圧症候群.周産期心筋症.過大子宮（過剰羊水.複合筋腫）.帝王切開（特に緊急帝王切開）.長時間ブレーキ.心機能不全.下肢静脈瘤.慢性高血圧症が挙げられています。
現在.VTEは遺伝性の危険因子.および遺伝性と後天性の危険因子の相互作用の結果.多因子疾患であると考えられている。
2 診断根拠と臨床検査
妊婦のDVTの症状は一般的な患者と同様で.左下肢に多く.肢の腫脹や疼痛.運動制限.表在静脈の拡張.時に発熱や肢の色の変化などを伴います。 DVTは妊娠27週以降.出産後1～2週間で最も多く発生し.遅くとも6週には発生することが分かっています[5]。 臨床的な発症は通常一側性で.左側が多い。 VTEが臨床的に疑われ.診断されるのは妊婦の10％未満である[6]。 その理由は.ふくらはぎの腫れ.動悸.息切れ.呼吸困難などのDVTや肺塞栓症の臨床症状は.正常な妊婦さんにも見られるからです。 したがって.高リスクの患者には可能な限り検体検査を行うべきである。
2.1 Dダイマー（D-dimer）テスト
D-dinnerは.活性化因子によるフィブリンモノマーの架橋と.フィブリン分解酵素による加水分解によって生じる特異的な分解物であり.トロンビンおよびフィブリンの活性化を反映する分子マーカーである[7]。 微小血栓症を伴う多くの疾患では.D-dinnerが増加する可能性がある[8]。 血漿中D-dinnerが0.500mg/L以上の場合.深部静脈血栓症.肺塞栓症.びまん性血管内凝固症候群の診断価値が高く.0.500mg/L未満は診断を除外する指標として使用できます［9］。 Chanら［10］は.妊娠初期および中期におけるD-dinner検査結果が陰性であれば陰性予測率100％と高い特異性を.陽性であれば陽性予測率100％と高い特異性を示しました［11］。 感度は100％.特異度は6O％であった。 しかし.妊娠中の女性の血液は生理的に凝固しやすい状態にあり.血漿中のほとんどの凝固因子は程度の差こそあれ増加している。 血液凝固と線溶の動的バランスを保ち.血液の流れを維持するために.妊娠中の女性は線溶の代償的増加を経験し.その結果.血漿D-dinner濃度が生理的に上昇し.妊娠の進行とともに徐々に上昇します。 血漿D-dinner値が正常値の4倍に上昇することは.深部静脈血栓症.肺塞栓症.びまん性血管内凝固症候群の診断に不適切な検査指標である[11]。 妊娠の進行に伴い妊婦の血漿中D-dinner濃度が徐々に上昇するのは生理的な代償状態であり.出産後に生理的な凝固亢進状態が解除されるとD-dinnerは徐々に正常値に戻る可能性があるとする研究[12]もある。 また.いくつかの研究[13]では.D-dinnerの濃度は妊娠年齢とともに徐々に増加し.妊娠2O週から31週の間に最も大きな変化が起こり.妊娠32週以降に安定することが示されています。 したがって.妊娠中の血液系の生理的変化から.妊娠中の血漿D-dinnerの増加を深部静脈血栓症.肺塞栓症.びまん性血管内凝固症候群の診断の唯一の基準として用いることは.現在のところできない。
2.2 超音波診断装置
静脈圧迫超音波検査（CUS）は非侵襲的な検査で.近位部のDVTの検出には感度93.0％.特異度99.0％ですが.遠位部.特にふくらはぎ部のDVTの診断には精度が低くなります[14]。 非侵襲的であるため.妊婦のDVTの診断によく使われる方法です。 カラードップラーフローイメージング（CDFI）は.現在.DVTが疑われる場合に選択する検査として.静脈造影にほぼ取って代わり.近位下肢静脈の95％以上で血栓を検出することができます。
経食道心エコーは.より大きな肺動脈塞栓を直接示すことができ.感度と特異度はそれぞれ8O％と100％です[15]。カラードップラーエコーは通常の性能で.PTEの診断を確認したり除外することはありません。 現在のコンセンサスは.PTEが疑われる場合.骨盤および下肢静脈カラードプラ超音波検査をルーチンに行うべきというものである。
2.3 画像診断
肺塞栓症が疑われ.超音波検査が正常であれば.追加の画像診断が必要です。 胸部X線検査は.呼吸困難や胸痛の他の原因を除外し.さらなる診断のための検査を行うために行われます。 核医学的肺換気・灌流スキャン（v/Q）は.PTE の重要な診断方法である。 CT肺動脈造影（CTPA）は.心内膜血栓症の検出やPIEの重症度評価に有用です。 右室拡張期短軸最大径と左室拡張期短軸最大径の比が1.4より大きいこと.および左方中隔移動は.PTEの臨床的重症度と有意に関連している[16]。 最近では.PTEの臨床的な罹患状況と合わせて.スパイラルCTやV/Q画像を初期診断として使用することがより科学的な選択肢であることが示唆されている[17]。 スパイラルCTは胎児に安全であり.腹部保護に注意が必要であることが示唆されている。
V/QはCTPAに比べ胎児への被曝量が多く.肺灌流検査のみで胎児への被曝量を低減できる[18, 19]． しかし.CTPAはシンチグラフィーに比べ.母体への被曝線量が高い[19]。 静脈塞栓症が疑われる母親には.V/QスクリーニングはCTPAスクリーニングよりも次世代が小児期に腫瘍を発症する可能性が高いことを知らせるべきである。 しかし，母親が乳癌を引き起こす確率は，CTPAよりも低い[18]。
MRI は症候性急性 DVT の診断に 9O％から 100％の感度と特異度を持ち.特に骨盤と上肢の DVT の診断に有用です。 MRIは.放射線を使わず胎児に負担をかけないため.腸骨静脈血栓症の診断に高い感度と特異度を持つ[20]。 MRIは.肺動脈内塞栓の診断に高い感度と特異度を持ち.ヨード造影剤注射のデメリットを避けるため肺動脈造影よりヨード造影剤アレルギーの患者に受け入れられやすい[21]。
2.4 下肢静脈造影
深部静脈塞栓症の診断のゴールドスタンダードで.静脈の閉塞部位.範囲.程度に加え.側副血行路や静脈の機能状態も表示されます。 診断感度.特異度は100％に近い。 しかし.発生しうる放射線のために妊娠中の使用は厳しく制限されており.必要な場合は妊婦の腹部で検査者が予防措置をとる必要がある[21]。
3 処理
3.1 血栓溶解療法
これまで妊娠中や産褥期は血栓溶解療法の禁忌とされてきましたが.現在ではDVTの急性期で発症から1週間以内の患者やPTEを併発している場合.血栓溶解療法やカテーテルによる血栓溶解療法が使用できると考えられています[22]。 血栓症発症後2週間以内であれば.血栓溶解剤の適用が可能です。 ストレプトキナーゼ.ウロキナーゼ.rt-PAなど一般的に使用されている血栓溶解薬には催奇形性の明確なエビデンスはなく.そのうちストレプトキナーゼは胎盤を通過しないことが示されているが.血栓溶解により生殖器からの出血が起こることがあり.その頻度は約8.0％とより重篤。第7版 ACCP Evidence-based Guidelines for Venous Thrombosis 2004は静注血栓溶解のルーチン使用を推奨しないことを述べています。 出産前の患者には.大量のPTEが発生していない限り.血栓溶解剤を禁忌とすべきである。
3.2 抗凝固療法
一般的に使用される抗凝固剤には.ヘパリン（UFH）.低分子ヘパリン（LMWH）.ヘパノイド.ペンタサッカライド.ワルファリンなどの経口クマリンがあります。 UFHとLMWHは胎盤を通過せず.母乳にも含まれず胎児や乳児に安全であることが確認されています。 クマリンは胎盤関門を通過し.催奇形性[23]があり.妊娠中は禁忌とされている。 ワルファリン服用中の産婦の乳汁中には少量のワルファリンが分泌されるが.授乳中の乳児には抗凝固作用はないため.必要に応じて産婦に使用することができる。 UFHとLMWHは.現在でも妊婦のDVT治療薬として選ばれています。
3.3 下大静脈フィルター
下大静脈フィルター（IVCF）自体は.血栓症の治療には役立たないが.PTE.特に致死的なPTEの発生を予防するためのものである[24]。 そして.IVCF設置後の抗凝固療法は必須である[25]。 厳格な抗凝固療法はPTEの発生率を下げるのに有効であるため.すべての下肢DVT患者にIVCFが必要なわけではないことを強調することが重要です[26]。 妊娠中のDVT患者に対するIVCF設置の症例報告は多くなく.その長期的な有効性と安全性は.さらに多くの症例統計で検討する必要があります。 しかし.妊娠期間の延長に伴う胎児の大きさがIVCFに与える影響を考慮する必要があるため.ワルファリンナトリウム錠などの長期抗凝固薬を必要とする妊婦では.フィルターの変形や変位の可能性や胎児の催奇形性のリスクを防ぐために.妊娠・出産年齢の女性に永久IVCFを設置することは推奨されていない。
3.4 外用漢方薬治療
マンニトールやボルネオールなどの漢方薬を患肢に臨床応用することで.腫れの緩和や症状の改善が期待できる。 催奇形性の報告はないが.安全性と有効性を確認するため.さらなる臨床研究が必要である。
4 防止
妊娠中の管理を強化し.早期に医療用圧迫ストッキングを着用することで.血栓後の後遺症の発生を抑制することができます。 先天的な高凝固性疾患によらないDVTの既往がある妊婦は.出産前に再発の恐れがなければ.予防的な薬物抗凝固療法を行わずとも.注意深く観察することが可能です。 遺伝性の高凝固性疾患を持つ妊婦の場合.病歴にかかわらず.妊娠中および産褥期を通じて予防的な抗凝固療法が推奨されます [21]。 ハイリスク因子を持つ妊婦では.その原因を取り除く。 妊娠中の体格の増加は.妊婦の体格指数に応じて調節し.高糖.高脂肪などの悪い食習慣は適時に修正し.体格が過度に増加しないように適切な活動を行う必要があります。妊娠高血圧症候群は.血液粘性による血液の流れの遅れを改善するために適時に治療を行い.妊娠の激しいおう吐や他の疾患は.空腹による脱水を避け.血液濃縮を行う必要があり.適時に水分補給を行ってください。 帝王切開の適応を厳格に管理して怪我や安静を減らし.出産後はできるだけ早く妊婦を床から離し.下肢への静脈還流を促進する。 病気などで体を動かせない人は.定期的に寝返りを打ち.下肢をマッサージして静脈の血行を促進する。
5 まとめ
妊娠中の下肢深部静脈血栓症の女性の妊娠終了は.インフォームド・ボランタリーの原則に基づき.ヘパリンや低分子ヘパリン療法の安全性と有効性から.強制されるものではありません。 下大静脈フィルターが適応となる条件（抗凝固療法が禁忌の場合）は.患者の妊娠年齢に照らし合わせて厳密に管理すべきであり.乱用してはならない。永久フィルターは.一般に必要な場合を除き推奨されない。血栓溶解薬は日常的に推奨されず.出産前には禁忌とすべきである。ワルファリン抗凝固薬の内服は.一般に妊娠中には禁忌とされているが.授乳中には適応であれば使用可能である。 産科医.血管内科医はDVTの病因.診断法を十分に理解し.妊娠中は予防に重点を置き.啓発活動を強化すべきです。 母体と胎児の安全性を最大限に高め.合併症の発生や長期にわたる後遺症を減らすためには.症状のある患者に対して迅速な検査.早期診断.積極的かつ健全な治療が必要です。
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