大腸がんは.消化器系の悪性腫瘍の中で最も多く見られるものの一つで.その発生率は世界で3番目に高く.経済的に発展した地域では2位に上がっています。 再発転移性大腸がんは.化学療法や分子標的治療などの内科的治療が中心です。 化学療法は.患者さんの生存期間を延長し.QOL（生活の質）を向上させます。
近年.再発転移性直腸がんに対する低分子標的薬やモノクローナル抗体の使用に焦点を当てた多くの研究が行われ.有望な結果が得られています。 FOLFOX.CapeOX.FOLFIRI.5-FU/CF.すべてベバシズマブとの併用療法です。 集中治療ができない場合は.カペシタビンまたは5-FU/CFの静脈内投与および/またはベバシズマブとの併用療法。 本稿では.進行大腸癌の第一選択治療における新しい標準治療について概説する。
I. フルオロウラシルおよびその誘導体
フルオロウラシル（5-FU）は1957年以来.大腸がん治療の主流となっている薬剤で.フォリン酸カルシウム（CF）との併用により.その効果を大幅に向上させることができます。 進行大腸癌の治療では.CF併用5-FUが現在も標準治療であり.有効率は約20％.ベストサポーティブケアによるat site生存期間は6ヶ月から11ヶ月に延長されています。 5-FUの毒性.特に骨髄毒性を克服するために.5-FUの部分連続点滴（5-FU 400mg/m2 + CF 200mg/m2 .その後5-FU 600mg/m222 時間.1日2回）の使用により血液および消化器の全身毒性が著しく軽減されました。 新世代の抗がん剤を単独または併用した連続投与は.急速投与よりも効果的である。 最近では.CF500mg/m22を1時間ごとに点滴した後.5-FU（2.6g/m2）を週1回24時間連続点滴するAIOレジメン（6回/8週）など.すべての5-FUを連続点滴する傾向もあるようです。
テガフール／ウラシル（UFT）は.高効率.低毒性.適用の容易さから最近再び注目されており.2005年のASCO大会では第III相臨床試験が共有されました。 本試験では.75歳以上の大腸がん患者58名を対象に.UFT 100mg/m2とCF 300mgを8時間おきに1回.7日間の休薬期間を経て28日間経口投与しました。 CR3.5％.PR15.5％.腫瘍進行までの期間中央値19週.全生存期間11.8カ月。 著者らは.UFTとCFの併用による経口レジメンは.祖母の大腸がん患者にとってより安全であり.5FU/CF静注と同等の有効性があると結論付けた。 TS-1は.tegafurと2つの調節剤（gemcitracinとoctreotide）を含むtegafurの改良型である。 は5-FUでリン酸化を受け.消化管での5-FUの分布に影響を与え.5-FUの消化管毒性を低下させる。 進行性大腸がんに対するS1ファーストライン化学療法の2つの第II相臨床試験では.S1の用量40mg/m2を1日2回.2週間休薬して投与した結果.63人の患者で35.5％および39.5％の寛解率が得られた。S1併用レジメンの進行性大腸がんに対する臨床試験が進行中である。
II. イリノテカン
進行性大腸がんに対するイリノテカン（CPT-11）と5-FU/CFの併用療法の検討は.二次治療の有効性について明確な結果が得られていることが前提となっています。 Saltz.Douillardを含む臨床試験（V302試験）。 進行性大腸がんに対する一次治療として.CF/5-FU+/-イリノテカンの有効性を比較検討した。 その結果.5-FUの静脈内投与と持続静脈内投与のいずれにおいても.イリノテカンを追加した場合としなかった場合の治療効率.無増悪生存期間中央値.全生存時間に統計学的に有意な差が認められました。 これらの研究に基づいて.イリノテカン/5-FU/LV（IFL）レジメンは.進行大腸がんの標準レジメンとして米国で最初に承認されました。
FOLFIRIレジメンの間欠使用と連続使用の多施設共同臨床試験が2006年のASCO学会で報告されました。 その結果.間欠的FOLFIRIレジメン（2ヶ月間休薬）は連続的FOLFIRIレジメンと同様に生存率を向上させ.化学療法の有害な副作用と治療費を削減することが示されました。 この投与法は.より多くの臨床試験で検証される必要があります。
オキサリプラチン
進行大腸がんに対するoxaliplatinの有効性はほぼ確認されており.特に5-FU/CF併用後の有効性は著しく向上しています。 oxaliplatin＋CF/5-FU併用化学療法は.CF/5-FU併用化学療法と比較して有効性が高く.無病生存期間を延長できることが研究により確認されています。 は無増悪生存期間を延長し.生存期間を改善し.生存の質を向上させたが.全患者生存期間の延長には統計的に有意な差は認められなかった。オキサリプラチンの有効性と無増悪生存期間が5-FU/LVより改善したことから.オキサリプラチン2000が進行大腸がんのファーストライン治療としてFDAに推奨された。またオキサリプラチンの末梢神経毒性について.その OPTIMOXLレジメンは.間欠投与によりオキサリプラチンの末梢神経毒性を軽減するために導入されました。2006年のASCO大会では.この大規模な第2相ランダム化臨床試験の結果.両群間に有意差は認められなかったものの.LV5FUによる維持療法は無増悪生存期間を改善したと報告されています。
IV.複数の併用レジメンの比較
GERCOR試験は.Iピックアップ大腸がんに対するoxaliplatinまたはirinotecanとCF/5-FUの併用効果を検討するために.一方の群には病勢進行までirinotecan+簡易LV/5-FU2としてPOLFIRIを開始し.irinotecan-xaliplatin群としてもう一方には逆の順序.つまりoxaliplatin-irinotecan群で試験を実施した結果.Irinotecan-oxaliplatin群は.Irinotecan+簡易FU2を投与して.axaliplatin群に比べ.より多くの病態進行まで投与することができました。 生存期間中央値はオキサリプラチン群21.5カ月.オキサリプラチン-イリノテカン群20.6カ月.一次有効率はイリノテカン-オキサリプラチン群56%.オキサリプラチン-イリノテカン群54%.いずれの順序でも全生存率と忍容毒性が同等で.別の第三相多施設比較試験ではFOLFIRIとPOLFOX4での 転移性大腸癌の一次治療として.ORRはそれぞれ31％対34％.TTPは両者とも7ヶ月.有効期間は9ヶ月対10ヶ月でハード化.OSは14ヶ月対15ヶ月で統計的差異はなく.毒性反応は両群とも軽度.3-4毒性反応はまれで.両レジメンはよく一次治療語として有効であることを示している。
転移性大腸がんの一次治療として.イリノテカン.オキサリプラチン.5FU/LVの3剤併用療法（FOLFOXIRI）とイリノテカン＋5FU/LVの2剤併用療法（FOLFIRI）の有効性と生存への影響を比較したGONO試験の結果が.2006年ASCO学会で報告されました。転移性大腸がんの一次治療患者244名が.イリノテカン.オキサリプラチン.5FU/LVの3剤併用療法（FOLFOXIRI）で治療を受け.その成績は.「イリノテカン+オキサリプラチンとFOLFIXIの併用で.Folofaxi-FOLの併用は.FOLFIXIの併用に匹敵します。 FOLFIRI群はPOLFIRI群に比べ主要毒性発現率が高く.近未来の転帰もFOLDIEI群に比べ高かった。 化学療法後の生存転移巣の根治切除率は.POLFOXIRI群がFOLFIRI群より高かった（14％ vs. 6％.p＝0.05）。 これは.FOLFOXIRIレジメンが.効率.転移巣の根治切除率.無増悪生存期間.全生存期間を有意に改善し.毒性もコントロールできることを示しており.健康状態が良好で手術を希望する患者さんに.強力な化学療法を行うことで病巣を小さくすることが推奨できることを示しています。
V. 目標とする薬物療法
ベバシズマブは.VEGFに直接作用するヒト化モノクローナル抗体で.転移性大腸がんのファーストライン治療として.海外の第III相臨床試験でその有効性が示されました。 進行性大腸がん患者813名をIFL＋プラセボ（411例）とIFL＋ベバシズマブ（402例）にランダムに分け.ベバシズマブを5mg/Kg.2週間ごとに繰り返して投与しています。 対照群の有効率は44.8％と34.8％.PFSは10.6カ月と6.2カ月.osは20.3カ月と15.6カ月で.ベバシズマブの適用は無病生存期間を4.4カ月.全生存期間を4.7カ月延長し.いずれも統計的に有意差が認められます。 を.転移性大腸癌のファーストライン治療薬として開発しました。
ベバシズマブとFU/LVを併用した3つの個別試験の横断面データをプールした解析では.併用群で生存期間中央値が長くなった（17.9cm対14.6cm.p＝0.008）。 PFS中央値は8.8 vs 5.6と延長し（HR=0.63（p<0.0001））.奏効率は34.1 vs 24.5%（p=0.019） 転移性大腸癌のファーストライン治療においてベバコールとFU/LV併用投与の臨床効果が確認されました。 安全性に関しては.bevacizumabに関連する主な副作用は.高血圧.タンパク尿.出血.血栓症.外傷治癒障害.消化管穿孔であり.重篤な副作用の発生率は全体で約10%でした。 1077名の患者を対象とした試験において.ベバコールの標準漸増速度は0.5mg/kg/minであり.安全かつ有効であることが確認されました。
これまでセツキシマブは.主にイリノテカンが無効となった進行大腸がんに使用されていましたが.今回終了したCRYSTAL試験では.標準化学療法単独群の無病生存期間中央値が8カ月.セツキシマブと標準化学療法併用群の無病生存期間中央値が8.9カ月.増殖転移のリスクが15％減少し.肝臓転移を合併している患者さんでは.増殖転移のリスクが減少することが示唆されています。 その効果はさらに劇的で.セツキシマブ投与群の患者さんの無病生存期間は11.4カ月に延長し.転移性紐状直腸がんの増殖・転移のリスクは36％減少し.さらにセツキシマブ併用療法群の効率率（腫瘍の50％以上の縮小）は47％.化学療法単独群の39％に比べました。 (p=0.0038). このように.セツキシマブは.イリノテカン標準化学療法が無効な転移巣の患者さんに対する新しい治療選択肢を提供します。
VI.今後の方向性
5-FUの上に細胞障害性薬剤を投与する治療の臨床応用や.分割標的薬の開発により.進行大腸癌の治療はわずか数年で飛躍的な進歩を遂げました。 進行性大腸がん患者の生存期間中央値は.最善の支持療法で6カ月以下.5-FUとCFの併用療法で10-12カ月に延長し.5-FU/CFの適用にイリノテカンまたはオキサリプラチンを追加すると生存期間中央値は14-16カ月に増加します。 近い将来.腫瘍ワクチンなどの新薬の登場により.その効果はさらに向上し.大腸がん治療に新たな希望をもたらすことでしょう。
また.2剤併用療法に他の生物学的製剤を追加することで.HER2陽性の転移性乳がん患者の予後を改善することが示されています。 ベバシズマブ・パツキシマブとラパチニブを追加した研究は.いずれも臨床第III相の段階にあります。 現在.HER2陽性乳がんの患者さんには.トラスツズマブと化学療法の併用が標準的な第一選択治療となっています。 また.トラスツズマブとカペシタビン.ゲムシタビン.ビンクリスチンなどの他の化学療法剤との2剤併用も.患者の予後を著しく改善することができます。 トラスツズマブによる治療後に病勢が進行した転移性乳癌において.トラスツズマブを継続投与すべきかどうかについては.まだ意見が分かれています。
報告されている臨床試験のレトロスペクティブな分析によると.トラスツズマブの継続と他の化学療法剤の併用への切り替えは.最初の病勢進行のある患者さんには依然として有効であることが示されています。 これにより.進行後のトラスツズマブ試験継続の予備的な根拠が示されました。 現在.アジュバントトラスツズマブ投与後に再発した転移を有する患者さんにおける再治療の臨床的意義を評価する前向き試験（RHEA）が進行中であり.AVEREL試験およびCLEOPATRA試験においても.アジュバントトラスツズマブ投与を受けた患者さんを対象に.その継続価値を評価し始めているところです。 トラスツズマブは.HER2陽性のMBCのほとんどの患者さんに有益です。 患者さんごとに最適な治療法を検討し.エビデンスに基づいて治療法を決定することが必要です。