強直性脊椎炎（AS）は.主に脊椎や仙腸関節を侵す慢性の炎症性疾患である。 AS患者の生活の質は大きく低下し.障害や死亡のリスクが高まる。また.高い治療費と患者の労働能力の低下は.社会にとって大きな経済的コストとなる。 そのため.ASを適切かつ効果的に治療することが重要です。
現在.ASの治療法には大きく分けて非薬物療法と薬物療法の2つがあります。 前者には.リハビリテーション運動.理学療法.手術が含まれます。 手術以外の治療では.症状を改善し.脊椎の可動性を高めることはできますが.病気の進行を遅らせることはできません。 一般的に患者さんは.診断されたらすぐにリハビリテーション運動を始めるように勧められ.脊椎の可動性を高める運動（水泳.ランニングなど）をするように指示されます。 理学療法は.リハビリテーションと併用することで.より良い結果を得ることができます。
ASの薬物治療は.常に非常に限定的なものでした。 しかし.バイオ医薬品技術の登場により.ASの治療薬の有効性は飛躍的に向上しました。 全体として.治療の目的は.症状をコントロールし.炎症反応を抑え.脊椎や関節の機能を可能な限り維持・回復させ.病気による器質的損傷をさらに防ぎ.障害を防ぎ.患者ができるだけ高いQOLを送れるようにすることである。
トルコの学者であるSariは.Turk J Med Sci誌の最近の論文で.ASの薬理学的治療について概説しています。 本稿では.ASに対する現在の薬物療法のほぼすべてを網羅し.より合理的な治療計画を立てるために.医師と患者双方にとって参考となるような情報を提供することを意図している。
強直性脊椎炎と診断されるには.画像診断基準と以下の臨床基準のいずれかを満たす必要があります。
1.臨床的基準
(1)腰痛・肩こりが3ヶ月以上続き.活動により悪化し.安静にしていても緩和されないこと。
(2)矢状位.冠状位ともに腰椎の動きが制限されていること。
(3)同年齢・同性の健常者と比較して.胸郭の動きが制限されていること。
2.画像診断の基準
両側の仙腸関節炎≧グレード2または片側のグレード3～4
注）本稿で取り上げる強直性脊椎炎は.「強直性脊椎炎に関する修正ニューヨーク基準」を基準に診断しています。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
1.一般的な薬剤の説明
これらには.非選択的解熱・抗炎症薬や選択的COX-2阻害薬などがあり.現在.ASの治療にはNSAIDsが第一選択薬となっています。 NSAIDsは.多くの無作為化比較試験において.主に脊髄痛の軽減.朝のこわばりの緩和.脊髄機能の改善.特に末梢関節痛の改善.急性期蛋白レベルの低下において.ASに有効であることが示されています。
このクラスの薬剤の有効性は用量に依存する。 ほとんどの患者さんは.満量服用後48日以内に腰痛や肩こりの顕著な緩和を経験しますが.中止すると2日後に症状が再発します。70～80％の患者さんは.これらの薬で良好な緩和が得られると評価しています。 しかし.機械的損傷による脊髄痛の患者さんでは15％しか効果が認められず.腰痛が炎症によるものか機械的損傷によるものかを見極めるのに有効な方法といえます。
また.NSAIDsを使用しても症状が改善しない患者さんは.予後が悪くなる傾向があります。 いくつかの研究により.選択的または非選択的なNSAIDsはASの治療において同等の効果を示し.両者に有意差はないことが示されています。 NSAIDsの投与量をどのように決定するかは.臨床の場でしばしば問題になりますが.いくつかの研究により.患者さんの症状の程度に応じてNSAIDsの投与量を調整する必要があることが示されています。 NSAIDsの投与量は臨床治療中にモニターし.最良の結果を得るために投与時期を適宜調整する必要があります。 長時間作用型製剤は.夜間痛や朝のこわばりが強い場合には.夜間に投与すること。
NSAIDsの各クラスの最大推奨用量は以下の通りです。
薬剤名 最大推奨用量(mg)
ジクロフェナクナトリウム 150
ナプロキセン 1000
アセクロフェナク 200
セレコキシブ 400
エトドラク 600
エトリコキシブ 90
クロピロフェン 200
プロタキソン400
イブプロフェン 2400
インドメタシン 150
ケトプロフェン 200
メロキシカム 15
ニメスリド200
ピロキシカム 20
テノキシカム 20
また.NSAIDsは症状があるときに服用するのか.それとも長期間にわたって定期的に服用するのか.という問題もあります。 NSAIDsを1年以上定期的に服用している患者さんでは.持続的な痛みの緩和と機能の向上が確認されています。 さらに.NSAIDsの長期連用により.画像診断で発見される病変の進行が遅くなるというエビデンスもあります。 しかし.NSAIDsに伴う心血管系や消化器系の副作用を考慮し.本稿の著者らは.米国FDAや欧州医薬品庁のガイドラインを考慮し.患者には最小の有効量をできるだけ短期間に投与することを推奨しています。
最近.特にTNF-α阻害剤が臨床に導入されて以来.NSAIDsに対して耐性を獲得する患者さんがいます。 一般に.NSAIDsの効果は1～2週間で最大になりますが.場合によっては.最適な投与量を見つけるのに長い投与期間（およそ6週間）を必要とすることがあります。 ある種のNSAIDs系薬剤に感受性のない患者さんでも.別の薬剤に感受性のある場合があります。 そのため.複数の薬剤を最大用量で試すことが重要です。
フランスのガイドラインでは.NSAIDsそれ自体に禁忌がなく.3剤以上連用しても3ヶ月間.耐容量を超えて効果がない場合.NSAIDs治療の失敗を示すとされています。 また.英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインによると.最大用量で4週間効果がない薬剤を2種類以上使用している場合.その患者さんはNSAIDs耐性であることを示しています。
国際強直性脊椎炎学会（ASAS）ガイドラインの最新版では.この基準を踏襲していますが.従来のガイドラインでは.3カ月間の継続投与で効果が得られないとされていました。 NSAIDsが効かない疾患活動期（BASDAI≧4）の患者さんには.直ちにTNF阻害剤の4週間投与を開始し.その後.生物学的製剤の追加投与の必要性について専門家の意見を聞く必要があります。
2.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の副作用
これまで.NSAIDsはASの治療薬として.比較的短期間.少人数で学術的に研究されてきました。 選択的COX-2阻害剤が登場して初めて.従来の非選択的薬剤との有効性を比較する長期試験が数多く実施されるようになった。 ASの治療におけるNSAIDsの副作用は.他のリウマチ性疾患と同様であり.長時間作用型製剤と短時間作用型製剤の安全性に大きな違いはないことが明らかになった。
(1) 循環器系の副作用
Rofecoxibは.NSAIDの中で初めて心血管系の副作用が報告された薬です。 その後の研究により.他のCOX-2阻害剤や従来の非選択的NSAIDsでも同様の副作用が確認されており.NSAIDsでは心血管系の副作用が一般的であることが示唆されています。
心血管系の副作用の強さは.主に患者さんの年齢.心血管系の病歴.NSAIDsの投与量に影響されます。 若い患者さんでは.心血管系の基礎疾患がほとんどないため.NSAIDsで治療しても重篤な心血管系の副作用が出ることはほとんどありません。
また.NSAIDsを継続的に服用しても.症状があるときだけ服用しても.心血管系の副作用の発生率に有意差はありませんでした。 NSAIDsは抗血栓作用を有するが.高血圧を引き起こしたり.悪化させたりする可能性があり.心血管系の全身リスクを悪化させる可能性がある。
ナプロキセンを除き.残りの非選択的NSAIDsによる心血管系リスクは.選択的COX-2阻害剤（ロフェコキシブを除く）と同程度であった。 ナプロキセンは.NSAIDsの中で唯一.心血管系の副作用がないことが報告されている薬です。 その理由は.ナプロキセンの高用量（550mg1日2回）が血小板血栓症を抑制し.血小板凝集を抑えるからです。ジクロフェナックはNSAIDsの中で最も心血管系の全身リスクが高く.イブプロフェンがそれに続きます。
(2) 消化器系の副作用
NSAIDsの消化器系の副作用が広く知られている主な理由は.NSAIDsが胃粘膜のプロスタグランジン合成を阻害するためです。 NSAIDsを長期間服用した患者さんでは.消化器系の副作用のリスクが高まることが研究により明らかになっています。 しかし.NSAIDsを短期間使用したからといって.消化器系の副作用のリスクを防げるわけではありません。 それに比べ.NSAIDsを長期間にわたって服用し続ける患者さんでは.消化器系の副作用のリスクが高くなります。
潰瘍.出血.穿孔などの重篤な消化器症状のリスクは.NSAIDs服用患者で5.4倍高く.合併症のリスクは用量依存的であった。 選択的COX-2阻害剤は非選択的NSAIDsよりも重篤な消化器合併症のリスクが低いものの.この2種類の薬剤は.ほとんどの患者さんにとって不快感の主な原因となる消化不良や軽い胃腸反応を引き起こす可能性が同様に高いです。
従来の非選択的NSAIDsにプロトンポンプ阻害薬.ミソプロストール.H2受容体阻害薬の倍量を併用した場合.消化管への作用は選択的COX-2阻害薬と同様である。 これまでの研究で.NSAIDs服用時に重篤な胃腸の副作用を引き起こす危険因子として.60歳以上.潰瘍およびその合併症の既往.ステロイドホルモン剤または抗凝固剤の併用.アスピリンの大量投与（325mg/g）.アルコール摂取.喫煙.NSAIDs2剤の大量または併用.ヘリコバクター・ピロリの基礎疾患などが挙げられています。 感染症など
従来.NSAIDsは後十二指腸の潰瘍を引き起こすと考えられていましたが.最近の研究では.NSAIDsが大腸潰瘍の発生とその合併症に寄与している可能性が示唆されています。 NSAIDsの使用は.炎症性腸疾患（IBD）の発症に寄与している可能性があると推測されています。 しかし.選択的COX-2阻害剤の使用は.IBDの発症リスクを増加させないという研究結果があります。 前向き比較試験の結果.非選択的NSAIDsの服用がIBDの発症リスクを高めるというエビデンスは得られていません。
3.投与量に関する推奨事項
(1) NSAIDsは.脊髄痛.朝のこわばり.脊髄機能を改善し.起点となる関節や筋肉の痛みも改善することができます。 したがって.強直性脊椎炎に対する第一選択薬としてNSAIDsを使用する必要があります。 治療は最大量から開始し.患者の反応と忍容性に応じて調節する必要があります。 無症状の患者さんには.NSAIDsの使用は必要ありません。
(2) 選択的NSAIDsと非選択的NSAIDsの間に有効性の差はない。 薬剤を選択する際に考慮すべき点は.副作用のリスク.価格.投与間隔（投与回数が少ないほど合併症の可能性が高くなる）.薬剤に対する個人の反応.薬物相互作用などである。
(3) 夜間痛や朝のこわばりのある患者には.夜間に長時間作用型製剤を投与することがある。
(4) 複数のNSAIDsの併用は.さらなる症状緩和をもたらさないが.本剤の消化器系副作用を増悪させる可能性があるため.避けるべきである。
(5) ナプロキセンは.心血管系に高い危険因子を持つ患者に推奨されます。
(6) IBDにASを合併した患者は.IBDの非活動期にNSAIDsを服用することができる。
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)
1.薬剤の一般的な説明
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）は.リウマチ性疾患の治療において.滑膜の炎症を抑制し.器質的障害を予防するために使用される薬剤です。 しかし.どのDMARDsも強直性脊椎炎に対する「疾患修飾」効果は確認されていません。
ASの治療におけるsalazosulfapyridine（SSZ）の効果については多くの研究があり.ASにおけるSSZの治療効果を示すメタアナリシスも2件実施されています。 最初のメタアナリシスでは.SSZはプラセボ群に比べ.痛みを軽減し.朝のこわばりの期間を短縮し.血沈を減少させることが明らかにされました。 また.別のメタアナリシスでは.SSZは.血沈が高く（疾患が活発であることを示す）.病変が末梢の関節に及んでいる疾患の初期段階の患者さんにより有効であることが示されています。
無作為化比較試験の結果.SSZを投与されたAS患者は.急性前部ぶどう膜炎を発症する程度が低く.頻度も少なかったことがわかりました。 SSZは.指（足指）の炎症や停止点の炎症に有効であることは.研究により確認されていない。
研究者たちは.ASの治療におけるmethotrexate（MTX）の有効性を研究してきました。 17名の患者を対象とした3年間のオープン試験において.低用量MTXは夜間痛を緩和し.全身状態を改善し.血沈およびCRP値を低下させることが確認されました。 また.NSAIDsの投与量を減らしながら.患者のSchoberスコアと前屈距離を増加させた。 一方.画像診断では.研究期間中に脊髄や仙腸関節の病変の悪化は見られませんでした。
しかし.別のオープン試験では.MTX 12.5mg/週を1年間皮下投与しましたが.患者さんの軸症状（脊髄痛.朝のこわばり.脊髄の可動性など）の改善は認められませんでした。 しかし.前部ぶどう膜炎は発生せず.末梢性関節炎を発症した患者数は大幅に減少しました。
最近のオープン試験では.活動性AS患者20名に週20mgのMTXを16週間皮下投与したところ.16週目の平均BASDAIスコアは投与前と変わらず.残りの臨床パラメータやCRP値にも改善は認められず.関節腫脹もわずかだが有意でない減少を認めたのみであった。
同様に.MTXとナプロキセンなどを比較した無作為化比較試験では.末梢性関節症を含む多くの領域でMTX投与患者とプラセボ投与患者の転帰に差がないことが判明し.ASAS/EULARガイドラインでは.ASにMTXが有効であるという証拠はないと述べられています。
また.ASAS/EULARガイドラインでは.DMARDs（SSZ.MTXを含む）が内側症状を軽減するという証拠はないが.SSZは末梢性関節炎に使用できるとしています。 の症状がありますが.SSZは末梢性関節炎の治療として試すことができます。
2.薬物治療の推奨
(1）SSZがASによる中軸症状を緩和するというエビデンスはないが.現在でも臨床経験により中軸症状のみの患者にSSZを使用する医師がいる。
(2) SSZ（1日2～3g）は.末梢性関節炎を有する患者に対して使用できる。 ただし.指（足指）の炎症.発症・終末期の炎症には有効ではありません。
(3）MTXまたはLEFがASによる中軸または末梢症状を緩和するという証拠は不十分である。
(4) 急性前部ぶどう膜炎の患者には.SSZ による治療を考慮する必要がある。
コルチコステロイド
1.薬に関する一般的な議論
ASの治療にグルココルチコイドを使用したデータは少なく.少量投与での有効性に関する対照試験の結果は出ていませんが.少量または中等量のグルココルチコイドを全身に投与してもASの症状は改善しないと考える専門家もいます。
しかし.最近の小規模な無作為化比較試験において.活動性疾患の患者さんに高用量のプレドニゾンを2週間にわたって経口投与したところ.良好な結果が得られました。 この試験では.NSAIDsに感受性のない患者を別にグループ分けしています。 プレドニンを20mgと50mg.またはプラセボを毎日2週間経口投与したところ.プレドニンを毎日50mg投与した患者さんはプラセボ投与群に比べて症状が改善され.プレドニンを毎日20mg投与した患者さんはプラセボ群と差がないことが判明したのです。
これに加えて.一部の学者は.被験者にグルココルチコイドを静脈内投与し.治療後に患者の症状が改善されたことを明らかにしている。 しかし.フランスのガイドラインでは.特定の特別な状況（妊娠など）を除いて.AS患者に対する全身性グルココルチコステロイドの使用を推奨していません。
また.ASAS/EULARガイドラインでは.中軸症状があるAS患者へのグルココルチコステロイドの全身投与は推奨されていません。 対照試験のデータがないにもかかわらず.グルココルチコイドの外用は.末梢性関節炎や蹄葉炎の患者に推奨できる。 仙腸関節へのグルココルチコイド注射の有効性を評価したオープンスタディがあり.仙腸関節痛に有意な改善が見られ.画像誘導注射はブラインド注射より有効であることがわかりました。
2.薬物治療のすすめ
(1) 全身性グルココルチコイドは.他の治療法が利用できない特別な状況（妊娠など）を除き.AS患者には避けるべきである。
(2) 最大用量のNSAIDsによる治療が奏功しない重度の仙腸関節痛の患者には.画像誘導下での仙腸関節へのグルココルチコイド注射を検討することができる。
(3) 難治性の蹄葉炎.末梢性関節炎.変形性股関節症の患者には.グルココルチコイドの関節内注射または局所注射により症状の改善がみられることがあります。
TNF阻害剤
1.医薬品全般の概要
ASの治療におけるTNF阻害剤の使用は.TNF-αとAS発症の関連性が発見されて以来.目覚しい効果を上げており.ASの薬物療法における革命的な進歩を象徴しています。 現在.ASの治療薬として承認されているTNF阻害剤は.infliximab（INF）.etanercept（ETA）.adalimumab（ADA）.griseofulvin（GOL）です。
(1)インフリキシマブ(INF)
INFは.TNF-αに対するヒト-マウス体細胞モノクローナル抗体で.ASの治療薬として初めてランダム化比較試験で検証された生物学的製剤です。 試験の結果.INFは患者さんの発症や終糸炎などの中軸および末梢の関節症状の軽減に有効であることがわかりました。 また.患者さんのQOL（生活の質）の向上.脊髄の可動性の改善.CRP値の低下にも効果的でした。
INFは作用発現が早く.2週間の投与で最も効果を発揮します。 INFの臨床効果は.長期間のフォローアップの結果.8年まで持続し.安全であることが確認されています。 また.INFを断続的に服用した患者の90％が36週間以内に再発するが.その後はINFを定期的に服用することで安全かつ効果的に症状をコントロールできることが報告されています。
(2)エタネルセプト(ETA)
ETAは.IgG1のFcセグメントを介して2つのヒトp75 TNF受容体を連結し.TNF受容体と結合したリンパトキシン-αと効率的に結合する2量体のヒト融合タンパク質です。 ETAは中軸および末梢症状の両方に有効で.顕著な痛みの緩和.疾患の進行の遅延.脊髄機能と可動性の向上.CRP値の低下.ASによる関節炎および関節症の治療が可能です。 また.ASによる関節炎や蹄葉炎.肺機能の改善にも有効であり.末梢性関節炎の改善にはSSZよりも高い効果を示します。
活動性の高いAS患者において.ETAの臨床効果は7年間安全に維持することができます。 これまでの試験では.ETAは25mgを週2回投与されていましたが.現在臨床で一般的に使用されている用量は50mg/週です。無作為化比較試験により.高用量（100mg/週）でも安全であるが.その有効性が著しく高まることはないことが示されています。 薬を中止すると患者は再発しやすいが.薬を再導入しても効果は落ちない。
(3) アダリムマブ（ADA）
ADAは完全ヒト型TNF-α抗体です。 推奨用量は40mgを隔週で皮下投与する。無作為化比較試験において.ADAはASによる中軸症状を有意に緩和し.脊椎の可動性と機能を改善し.末梢性関節炎.蹄葉炎.急性前部ぶどう膜炎を緩和し.反応性タンパク質のレベルを下げ.患者のQOLを改善することが示されました。
ADAの効果は最長5年まで安全に持続させることができます。 ADAは基礎疾患のある患者さんにも有効です。
いくつかの研究により.INFとADAの両方が中等度から重度のクローン病を治療できることが実証されています。 また.INFとADAは.中等度から重度の急性潰瘍性腸疾患の患者さんにおいて.従来の他の薬剤が効かない場合に.症状の緩和をもたらします。 ASと併用したIBD患者において.INFはIBDエピソード数を有意に減少させ.プラセボ.ETA.ADAよりも有効であり.これらの患者においてETAを投与した場合のIBDエピソード頻度はプラセボと同じであった。
AAUの有効性を検討する研究はいくつか行われており.あるメタアナリシスではINFとETAが急性前部ぶどう膜炎の予防に有効であることが示唆され.別の研究ではETAがSTZより急性前部ぶどう膜炎の予防に有効であることが示されています。 オープンスタディにおいて.ADAは急性期のAS患者におけるぶどう膜炎の発生を抑制することが示されました。 また.別の研究では.モノクローナルTNF阻害剤がぶどう膜炎の予防に最も効果的であることが示されました。
(4) その他の用途
TNF阻害剤は.ASの臨床症状を改善するだけでなく.脊髄の炎症も抑えることができます。
二重盲検比較試験で.INF.ETA.ADA.GOLの4種類のINF阻害剤を試験した。 その結果.12週目のMRIで脊髄の炎症が約50％抑制され.104週目まで治療効果が維持されたことが確認されました。 しかし.画像診断の結果.ETA.INF.ADAを2年間投与してもASの進行が遅れないことが判明しました。 データベース検索の結果.TNFはASの脊髄の炎症を抑える一方で.ASによる器質的な損傷を防ぐことはできないことがわかった。
TNF-α阻害剤は高価であるため.6～12週で効果を判定し.効果がないと判断した場合は継続しないこと。 フランスリウマチ学会の基準では.患者のBASDAI（10段階評価）が2点以上改善した場合.TNF阻害剤治療は無効とされます。 ASASの基準に従えば.BASDAIの絶対変化量が20以上（100点満点）であることが必要です。
TNFα阻害剤を途中で中止して副作用が出た場合は.別のTNFα阻害剤を使用することがあります。 他のTNF阻害剤に変更した患者さんの治療成績が良好であることを示す研究もあり.ASの治療においてTNF阻害剤を変更することが認められる場合があります。 また.TNF-α阻害剤に耐えられない患者さんは.今のところ見当たりません。
2.薬物使用に関する推奨事項
(1) TNF阻害剤は.中軸症状.末梢性関節炎.起始・終末点炎の緩和に有効である。
(2) 活動期（BASDAIスコア≧4）の患者には.従来薬と比較してTNF阻害薬の使用が推奨される。
(3)中軸症状でNSAIDsの禁忌がない患者には.2種類のNSAIDsを併用し.最大耐量で4週間投与すること。
(4)末梢性関節炎を伴うAS患者には.SSZによる治療を試みることができる。
(5) 本試験では.INFや他のTNF阻害剤にMTXを併用することは推奨されていない。
(6) 各種のTNF阻害剤の有効性は基本的に同じである。 ただし.薬剤の安全性や患者さんの個々の状況に応じて選択する必要があり.腸管疾患のある患者さんではモノクローナル抗体の使用が望ましいとされています。
(7) 1種類のTNF阻害剤を12週間連用しても効果がない場合.別のTNF阻害剤を試すことができます。
(8) MRIの結果によると.TNF阻害剤は脊髄の炎症を抑えるが.器質的な損傷は防げない（少なくとも2年後）。