強直性脊椎炎（AS）は.主に脊椎や仙腸関節を侵す慢性の炎症性疾患である。 AS患者の生活の質は大きく低下し.障害や死亡のリスクが高まる。また.高い治療費と患者の労働能力の低下は.社会にとって大きな経済的コストとなる。 そのため.ASを適切かつ効果的に治療することが重要です。
現在.ASの治療法には大きく分けて非薬物療法と薬物療法の2つがあります。 前者には.リハビリテーション運動.理学療法.手術が含まれます。 手術以外の治療では.症状を改善し.脊椎の可動性を高めることはできますが.病気の進行を遅らせることはできません。 一般的に患者さんは.診断されたらすぐにリハビリテーション運動を始めるように勧められ.脊椎の可動性を高める運動（水泳.ランニングなど）をするように指示されます。 理学療法は.リハビリテーションと併用することで.より良い結果を得ることができます。
ASの薬物治療は.常に非常に限定的なものでした。 しかし.バイオ医薬品技術の登場により.ASの治療薬の有効性は飛躍的に向上しました。 全体として.治療の目的は.症状をコントロールし.炎症反応を抑え.脊椎や関節の機能を可能な限り維持・回復させ.病気による器質的損傷をさらに防ぎ.障害を防ぎ.患者ができるだけ高いQOLを送れるようにすることである。
トルコの学者であるSariは.Turk J Med Sci誌の最近の論文で.ASの薬理学的治療について概説しています。 本稿では.ASに対する現在の薬物療法のほぼすべてを網羅し.より合理的な治療計画を立てるために.医師と患者双方にとって参考となるような情報を提供することを意図している。
強直性脊椎炎と診断されるには.画像診断基準と以下の臨床基準のいずれかを満たす必要があります。
1.臨床的基準
(1)腰痛・肩こりが3ヶ月以上続き.活動により悪化し.安静にしていても緩和されないこと。
(2)矢状位.冠状位ともに腰椎の動きが制限されていること。
(3) 同一年齢.同一性別の健常者と比較して胸郭の動きが制限されていること。
2.画像診断の基準
両側の仙腸関節炎≧グレード2.または片側の仙腸関節炎がグレード3～4
注：この記事で取り上げた強直性脊椎炎はすべて.強直性脊椎炎に関する修正ニューヨーク基準を用いて診断されています。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
1.一般的な薬剤の説明
これには.非選択的な解熱・抗炎症薬や選択的なCOX-2阻害薬が含まれます。 NSAIDsは.多くの無作為化比較試験において.主に脊髄痛の軽減.朝のこわばりの緩和.脊髄機能の改善.特に末梢関節痛の改善.急性期蛋白レベルの低下において.ASに有効であることが示されています。
これらの薬剤の有効性は用量に依存する。 ほとんどの患者さんは.満量服用後48日以内に腰痛や肩こりの顕著な緩和を経験しますが.中止すると2日後に症状が再発します。70～80％の患者さんは.これらの薬で良好な緩和が得られると評価しています。 しかし.機械的損傷による脊髄痛の患者さんでは15％しか効果が認められず.腰痛が炎症によるものか機械的損傷によるものかを見極めるのに有効な方法です。
また.NSAIDsを使用しても症状が改善しない患者さんは.予後が悪い傾向にあります。 多くの研究により.選択的または非選択的なNSAIDsはASの治療において同等の効果を示し.両者に有意差はないことが示されています。 NSAIDsの投与量をどのように決定するかは.臨床上しばしば問題となりますが.いくつかの研究により.患者さんの症状の程度に応じてNSAIDsの投与量を調整する必要があることが示されています。 NSAIDsの投与量は臨床治療中にモニターし.最良の結果を得るために投与時期を適宜調整する必要があります。 長時間作用型製剤は.夜間痛や朝のこわばりが強い場合には.夜間に投与すること。
NSAIDsの各クラスの最大推奨用量は以下の通りです。
薬剤名 最大推奨用量（mg） ジクロフェナクナトリウム
150
ナプロキセン
1000
アセクロフェナック
200
セレコキシブ
400
エトドラク
600
エトリコキシブ
90
クロピロフェン
200
プロタクソン
400
イブプロフェン 2400 インドメタシン 150 ケトプロフェン 200 メロキシカム 15 ニメスリド 200 ピロキシカム 20 テノキシカム 20
また.NSAIDsは症状があるときに服用するのか.それとも長期間にわたって定期的に服用するのか.という問題もあります。 NSAIDsを1年以上定期的に服用している患者さんでは.持続的な痛みの緩和と機能の向上が確認されています。 また.NSAIDsの長期連用は画像病変を遅らせるというエビデンスがあります。 しかし.NSAIDsに伴う心血管系や消化器系の副作用を考慮し.この論文の著者らは.FDAや欧州医薬品庁のガイドラインを考慮し.患者には最小の有効量をできるだけ短期間に投与することを推奨しています。
最近.特にTNF-α阻害剤が登場して以来.NSAIDsに対して耐性を獲得する患者さんも出てきています。 一般に.NSAIDsの効果は1～2週間で最大になりますが.場合によっては.最適な投与量を見つけるまでにもっと時間がかかることもあります（約6週間）。 ある種のNSAIDsに感受性のない患者さんが.別の薬に感受性のある場合があります。 そのため.複数の薬剤を最大用量で試すことが重要です。
フランスのガイドラインによると.NSAIDsの禁忌がなく.3剤以上連続して適用し.耐容量を3ヶ月間確保しても効果がない場合.NSAIDsによる治療は失敗したとされています。 英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインによると.最大用量で2剤以上の治療を4週間行った場合.その患者さんはNSAIDs耐性であるとされています。
国際強直性脊椎炎学会（ASAS）の最新版ガイドラインでは.従来のガイドラインでは「3カ月間薬物療法を行い効果がなかった場合」とされていましたが.この基準を踏襲しています。 NSAIDsが効かない疾患活動期（BASDAI≧4）の患者さんは.直ちに4週間のTNF阻害剤治療を開始し.その後.生物学的製剤治療の必要性について専門家の助言を受ける必要があります。
2.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の副作用
これまで.NSAIDsはASの治療において.短期間かつ少人数での研究が行われてきました。 選択的COX-2阻害薬が登場するまでは.従来の非選択的な薬剤との有効性を比較する長期的な研究が数多く行われていた。 ASの治療におけるNSAIDsの副作用は.他のリウマチ性疾患と同様であり.長時間作用型製剤と短時間作用型製剤の安全性に大きな違いはないことが明らかになった。
(1) 循環器系の副作用
Rofecoxibは.NSAIDの中で初めて心血管系の副作用が報告された薬です。 その後の研究により.他のCOX-2阻害剤や従来の非選択的NSAIDsでも同様の副作用が確認されており.NSAIDsでは心血管系の副作用が一般的であることが示唆されています。
心血管系の副作用の強さは.患者の年齢.心血管系の既往歴.NSAIDsの投与量に影響されます。 若い患者さんでは.基礎疾患として心血管系疾患があることはほとんどないため.NSAIDsで治療しても重篤な心血管系の副作用が出ることはほとんどありません。
また.NSAIDsを継続的に服用しても.症状があるときだけ服用しても.心血管系の副作用の発生率に有意差はありませんでした。 NSAIDsは抗血栓作用を有するが.高血圧を引き起こしたり.悪化させたりすることがあり.心血管リスクを高める可能性がある。
ナプロキセンを除き.残りの非選択的NSAIDsによる心血管系リスクは.選択的COX-2阻害剤（ロフェコキシブを除く）によるものと同様であった。 ナプロキセンは.NSAIDの中で唯一.心血管系の副作用がないと報告されている。 その理由は.ナプロキセンの高用量（550mg1日2回）が血小板血栓症を抑制し.血小板凝集を抑えるからです。ジクロフェナクはNSAIDsの中で最も心血管リスクが高く.次いでイブプロフェンです。
(2) 消化器系の副作用
NSAIDsは.主に胃粘膜でのプロスタグランジン合成を阻害することにより.消化器系の副作用を引き起こすことが広く知られています。 NSAIDsを長期間服用した患者さんでは.消化器系の副作用のリスクが高まることが研究により明らかになっています。 しかし.NSAIDsを短期間使用したからといって.消化器系の副作用のリスクを防げるわけではありません。 一方.NSAIDsを長期的に服用している患者さんでは.消化器系の副作用のリスクが高くなります。
潰瘍.出血.穿孔などの重篤な消化器症状のリスクは.NSAIDs服用患者で5.4倍高く.合併症のリスクは用量依存的であった。 選択的COX-2阻害剤は非選択的NSAIDsよりも重篤な消化器合併症のリスクが低いものの.この2つのクラスの薬剤は.ほとんどの患者さんにとって不快感の主な原因である消化不良や軽度の胃腸反応を引き起こす可能性が同様に高いとされています。
従来の非選択的NSAIDsにプロトンポンプ阻害薬.ミソプロストール.H2受容体阻害薬の倍量を併用した場合.消化管への作用は選択的COX-2阻害薬と同様である。 これまでの研究で.NSAIDs服用時に重篤な胃腸の副作用を引き起こす危険因子として.60歳以上の年齢.潰瘍およびその合併症の既往.ステロイドホルモン剤または抗凝固剤の併用.アスピリンの大量投与（325mg/g）.アルコール摂取.喫煙.NSAIDs高用量または2剤併用.ピロリの基礎疾患などが挙げられています。 感染症など
従来.NSAIDsは後十二指腸の潰瘍を引き起こすと考えられていましたが.最近の研究では.NSAIDsが大腸潰瘍とその合併症に寄与している可能性が示唆されています。 NSAIDsの使用は.炎症性腸疾患（IBD）の発症に寄与している可能性があると推測されています。 しかし.選択的COX-2阻害剤の使用は.IBDの発症リスクを増加させないという研究結果があります。 プロスペクティブ・コントロール・トライアルでは.非選択性NSAIDsによるIBDのリスク増加の証拠は示されていません。
3.投与量に関する推奨事項
(1) NSAIDsは.脊髄痛.朝のこわばり.脊髄機能を改善し.起点となる関節や筋肉の痛みも改善することができます。 したがって.強直性脊椎炎に対する第一選択薬としてNSAIDsを使用する必要があります。 治療は最大量から開始し.患者の反応と耐性に応じて調節する必要があります。 無症状の患者さんには.NSAIDsは必要ありません。
(2) 選択的NSAIDsと非選択的NSAIDsの間に有効性の差はない。 薬剤を選択する際に考慮すべき点は.副作用のリスク.価格.投与間隔（投与回数が少ないほど合併症の可能性が高くなる）.薬剤に対する個人の反応.薬物相互作用などである。
(3) 夜間痛や朝のこわばりのある患者には.夜間に長時間作用型製剤を投与することがある。
(4) 複数のNSAIDsの併用は.さらなる症状緩和をもたらさないが.本剤の消化器系副作用を増悪させる可能性があるため.避けること。
(5) ナプロキセンは.心血管系に高い危険因子を持つ患者に推奨されます。
(6) IBDにASを合併している患者は.IBDの不活性期にNSAIDsを服用することができる。
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)
1.薬剤の一般的な説明
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）とは.リウマチ性疾患の治療において滑膜の炎症を抑制し.器質的障害を予防するために用いられる薬剤の一種である。 しかし.どのDMARDsも強直性脊椎炎に対する「疾患修飾」効果は確認されていません。
ASの治療におけるsalazosulfapyridine（SSZ）の効果については多くの研究があり.ASにおけるSSZの治療効果を示すメタアナリシスも2件実施されています。 最初のメタアナリシスでは.SSZはプラセボ群に比べ.痛みを軽減し.朝のこわばりの期間を短縮し.血沈を減少させることが明らかにされました。 また.別のメタアナリシスでは.SSZは血沈が高く（疾患が活発であることを示す）.病変が末梢関節に及んでいる疾患の初期段階において.より有効であることが示されています。
無作為化比較試験の結果.SSZを投与されたAS患者は.急性前部ぶどう膜炎の重症度や発症頻度が低いことが示されました。 SSZは.指（足指）の炎症や停止点の炎症に有効であることは.研究により確認されていない。
ASに対するメトトレキサート（MTX）の有効性が検討されています。 17名の患者を対象とした3年間のオープン試験において.低用量MTXは夜間痛を緩和し.全身状態を改善し.血沈およびCRP値を低下させることが確認されました。 また.Schoberスコアと前屈距離の増加.NSAIDsの使用量の減少が見られました。 一方.画像診断では.試験期間中.脊椎や仙腸関節の病変の悪化は認められませんでした。
しかし.別のオープン試験では.MTX 12.5mgを毎週1年間皮下投与しましたが.軸索症状（脊髄痛.朝のこわばり.脊髄の可動性など）の改善は認められませんでした。 しかし.前部ぶどう膜炎は起こらず.末梢性関節炎を起こす患者も大幅に減少しました。
20名の活動性AS患者に週20mgのMTXを16週間皮下投与した最近のオープン試験では.16週間後の平均BASDAIスコアは投与前と変わらず.残りの臨床パラメータやCRP値にも改善は見られず.関節腫脹がわずかに.しかし有意差なく減少しただけであった。
同様に.MTXとナプロキセンなどを比較した無作為化比較試験では.末梢性関節症を含む多くの領域でMTX投与患者とプラセボ投与患者の転帰に差がないことが判明し.ASAS/EULARガイドラインでは.ASにMTXが有効であるという証拠はないと述べられています。
また.ASAS/EULARガイドラインでは.DMARDs（SSZ.MTXを含む）が内側関節の症状を軽減するという証拠はないが.SSZは末梢性関節炎の治療に使用することができるとされています。 また.ASAS/EULARガイドラインでは.DMARDs（SSZやMTXを含む）が中軸の症状を軽減するという証拠はないが.SSZは末梢性関節炎に対して試すことができるとしています。
2.投与量に関する推奨事項
(1)SSZがASによる中軸症状を緩和するという証拠はないが.一部の医師は臨床経験上.中軸症状のみの患者に対してSSZを使用している。
(2) SSZ（1日2～3g）は.末梢性関節炎を有する患者に対して使用できる。 ただし.指（足指）の炎症.発症・終末期の炎症には有効ではありません。
(3) MTXやLEFがASに起因する内側や末梢の症状を緩和するという証拠は不十分である。
(4) 急性前部ぶどう膜炎の患者には.SSZ による治療を考慮する必要がある。
コルチコステロイド
1.薬に関する一般的な議論
ASの治療におけるグルココルチコイドの使用に関するデータは少なく.少量投与の有効性に関する対照試験の結果は不足しているが.少量または中等量のグルココルチコイドの全身投与はASの症状を改善しないことが示唆されている。
しかし.最近の小規模な無作為化比較試験において.活動性疾患の患者さんに高用量のプレドニゾンを2週間にわたって経口投与したところ.良好な結果が得られました。 この試験では.NSAIDsに感受性のない患者を別にグループ分けしています。 プレドニンを20mg.50mg.プラセボのいずれかを2週間毎日経口投与したところ.プレドニンを毎日50mg投与した患者さんはプラセボ投与群に比べて症状が改善され.プレドニンを毎日20mg投与した患者さんはプラセボ群と差がないことが判明したのです。
また.グルココルチコイドの静脈内投与も行われ.治療後の症状の改善が確認されています。 しかし.フランスのガイドラインでは.特定の特別な状況（妊娠など）を除いて.AS患者に対する全身性グルココルチコステロイドの使用を推奨していません。
また.ASAS/EULARガイドラインでは.中軸症状を有するAS患者へのグルココルチコイドの全身投与は推奨されていません。 対照試験のデータがないにもかかわらず.局所用グルココルチコイドは.末梢性関節炎および変形性関節症の患者に推奨できるものである。 仙腸関節へのグルココルチコイド注射の有効性を評価したオープンスタディがあり.仙腸関節の痛みに有意な改善が見られ.画像誘導注射はブラインド注射より有効であることがわかりました。
2.薬物治療のすすめ
(1) 全身性グルココルチコイドは.他の治療法が利用できない特別な状況（例：妊娠）を除いて.AS患者には使用を避けるべきである。
(2) 最大用量のNSAIDsによる治療が奏功しない重度の仙腸関節痛の患者には.画像誘導下での仙腸関節へのグルココルチコイド注射を検討することができる。
(3) 難治性の蹄葉炎.末梢性関節炎.変形性股関節症の患者には.関節内または局所へのグルココルチコイド注射により症状が改善する場合があります。
TNF阻害剤
1.一般的な薬剤の説明
TNF阻害剤は.TNF-αとASの発症との関連が発見されて以来.ASの治療に使用されており.ASの薬物療法における革命的な進歩を象徴しています。 現在.ASの治療薬として承認されているTNF阻害剤は.infliximab（INF）.etanercept（ETA）.adalimumab（ADA）.griseofulvin（GOL）です。
(1)インフリキシマブ(INF)
INFは.TNF-αに対するヒト-マウス体細胞モノクローナル抗体で.ASの治療薬として初めてランダム化比較試験で検証された生物学的製剤です。 試験の結果.INFは患者さんの発症や終糸炎などの中軸および末梢の関節症状の軽減に有効であることがわかりました。 さらに.QOLの向上.脊髄の可動性の改善.CRP値の低下にも有効であった。
INFは作用発現が早く.2週間の投与で最も効果を発揮します。 INFの臨床効果は.長期追跡調査で8年まで持続し.安全であることが確認されています。 また.INFを断続的に服用した患者の90％が36週間以内に再発するが.その後はINFを定期的に服用することで安全かつ効果的に症状をコントロールできることが報告されています。
(2)エタネルセプト(ETA)
ETAは.IgG1のFcセグメントを介して2つのヒトp75 TNF受容体を連結し.TNF受容体と結合したリンパトキシン-αと効率的に結合する2量体のヒト融合タンパク質です。 ETAは中軸および末梢症状の両方に有効で.顕著な痛みの緩和.疾患の進行の遅延.脊髄機能と可動性の改善.CRPレベルの低減.ASによる関節炎や趾炎の治療などに効果を発揮します。 また.ASによる関節炎や蹄葉炎.肺機能改善にも有効であり.末梢性関節炎の改善効果はSSZより優れています。
活動性の高いAS患者において.ETAの臨床効果は最大7年間安全であることが示されています。 これまでの臨床試験では.ETAは25mgを週2回投与されていましたが.現在臨床で一般的に使用されている用量は50mgです。無作為化比較試験により.より高用量（週100mg）でも安全であるが.その有効性が有意に増加するわけではないことが示されています。 薬を止めると患者さんは再発しやすいのですが.薬を再導入しても効果は落ちません。
(3) アダリムマブ（ADA）
ADAは完全ヒト型TNF-α抗体です。 推奨用量は.隔週で40mgを皮下注射します。無作為化比較試験により.ADAはASに起因する中軸症状を有意に軽減し.脊椎の可動性および機能を改善し.末梢性関節炎.蹄葉炎および急性前部ぶどう膜炎を軽減し.反応性タンパク質値を下げ.患者のQOLを向上させることが示されています。
ADAの効果は最長5年まで安全に持続させることができます。 ADAは基礎疾患のある患者さんにも有効です。
いくつかの研究により.INFとADAの両方が中等度から重度のクローン病を治療できることが実証されています。 また.INFとADAは.中等度から重度の急性潰瘍性腸疾患の患者さんにおいて.従来の他の薬剤が効かない場合に.症状の緩和をもたらします。 IBDを合併したAS患者において.INFはプラセボ.ETA.ADAよりもIBDエピソード数を有意に減少させ.ETAではこれらの患者のIBDエピソード発生頻度はプラセボと同程度であった。
ASの治療にはAAUが単独で臨床的に用いられることが多く.AAUの有効性を検討するために.INFとETAが急性前部ぶどう炎の発作予防に有効であるというメタ解析や.ETAがSTZよりも急性前部ぶどう炎の予防に有効であるという研究がいくつか行われています。 オープンスタディにおいて.ADAは急性期のAS患者におけるぶどう膜炎の発生率を減少させました。 また.別の研究では.モノクローナルTNF阻害剤がぶどう膜炎の予防に最も効果的であることが示されました。
(4) その他の用途
TNF阻害剤は.ASの臨床症状を改善するだけでなく.脊椎の炎症も抑えることができます。
二重盲検比較試験で.INF.ETA.ADA.GOLの4種類のINF阻害剤を試験した。 その結果.12週目のMRIで脊髄の炎症が約50％抑制され.104週目まで治療効果が維持されたことが確認されました。 しかし.画像診断の結果.ETA.INF.ADAを2年間投与してもASの進行が遅れないことが判明しました。 データベース検索の結果.TNFはASの脊髄の炎症を抑えるが.ASによる器質的な損傷は防げないことがわかった。
TNF-α阻害剤は高価であるため.6～12週で効果を評価し.効果がないと判断された場合は継続しないようにします。 フランスリウマチ学会の基準では.患者さんのBASDAI（10点満点）が2点以上上昇した場合.TNF阻害剤治療は無効と判断されます。 ASASの基準では.BASDAIの絶対変化量が20以上（100点満点）であることが必要です。
治療期間の途中でTNF-α阻害剤の副作用が発生して中止する場合は.別のTNF-α阻害剤を使用することが可能です。 他のTNF阻害剤に変更した患者さんの治療成績が良好であったという研究報告がありますので.ASの治療においてTNF阻害剤の変更を許容することは可能です。 また.TNF-α阻害剤に不耐性を示す患者さんはいませんでした。
2.投与量に関する推奨事項
(1) TNF阻害剤は.中軸症状.末梢性関節炎.パンニクル炎などの緩和に有効である。
(2) 活動期（BASDAIスコア≧4）の患者さんには.従来薬よりもTNF阻害薬の使用が推奨されやすい。
(3)中軸症状でNSAIDsの禁忌がない患者には.2種類のNSAIDsを併用し.最大耐量で4週間投与すること。
(4) 末梢性関節炎を有するAS患者には.SSZ療法を試みることができる。
(5) 現在の研究では.MTXとINFまたは他のTNF阻害剤との併用は推奨されていません。
(6) 各種のTNF阻害剤の有効性は基本的に同じである。 ただし.薬剤の安全性や患者さんの個々の状況に応じて選択する必要があり.腸管疾患のある患者さんではモノクローナル抗体の使用が望ましいとされています。
(7) 1種類のTNF阻害剤で12週間継続投与された後.別のTNF阻害剤を試すことができる。
(8) MRIの結果によると.TNF阻害剤は脊髄の炎症を抑えるが.器質的な損傷は防げない（少なくとも2年後）。