インスリン様成長因子（IGF）は.多機能な細胞増殖制御因子の一群である。 細胞の分化・増殖や個体の成長・発達に重要な役割を担っている。 ここでは.IGFの概要と成長・発達との関わりについて紹介します。
IGFの歴史
1957年.SalmonとDaughadayは成長ホルモン（GH）の研究の過程で.下垂体からGHを投与したラットの血清が試験管内で培養した軟骨へのS浸潤を促すことを初めて発見したが.GHを培養液に直接加えても効果がなかったので.GHそのものは直接軟骨の成長を促すことができない.と結論づけた。 GH自体は軟骨の成長を直接刺激せず.「硫酸化因子」を介して作用すると考えられ.これが成長調節因子と呼ばれるようになったのです。
1963年.Froeshらは血清の筋肉や脂肪細胞に対するインスリン様作用のごく一部がインスリンに対する抗血清によって阻害され.酸性化エタノールに可溶な非抑制性インスリン様活性を残すことを見出し.NSILAS（非抑制性インスリン様活性）と名づけた。1972年.ピエロンとテミンは.ウシ血清から細胞分裂を刺激する因子を精製し.「増殖刺激活性」と名づけた。
以上の3つの実験が終了した後.上記3つの物質が抑えきれないほどのインスリン様活性と成長促進作用を持つことが発見されたのである。 分子生物学的技術の発達により.1978年に2種類のNSILA（IおよびII）が精製され.インスリンゲンと構造的に類似していることがわかり.インスリンとの構造的相同性を強調して.インスリン様成長因子IおよびII（IGF IおよびII）と名づけられた。 また.「硫酸化因子」.「増殖刺激活性」はIGFと同じタンパク質-ポリペプチドファミリーのメンバーであることが確認された。
IGF系の組成と物理化学的性質
IGF系は2種類の低分子ポリペプチド（IGF-ⅠとIGF-Ⅱ）.2種類の特異的受容体.6種類の結合蛋白から構成されています。 IGF-IIは一本鎖の弱酸性タンパク質で.アミノ酸数67.分子量7471 Da.0.1%SDSに安定である。 ヒトインスリンゲンとは70%以上の相同性があり.構造・機能ともに約50%類似しています。
IGFの生物学的機能は.標的細胞の表面に特異的に存在する受容体に結合することによって達成される。 IGF-I受容体.IGF-II受容体（マンノース6リン酸受容体）は.それぞれタイプI.タイプII受容体とも呼ばれ.全く異なる構造を持つ2つのIGF受容体が同定されています。 前者はインスリン受容体（Ir）と構造的に類似しており.αとβの2つのサブユニットからなり.α2β2四量体糖タンパク質を形成している。 αサブユニットはリガンド結合部位であり.βサブユニットはチロシナーゼ活性を持たない固有のチロシンキナーゼ活性を持っている。
IGFとインスリン（Insulin,Ins）のIGF受容体への親和性は.Irに対してはIns>IGF-Ⅰ>IGF-Ⅱ.IGF-Ⅰ受容体に対してはIGF-Ⅰ>IGF-Ⅱ>Ins.IGF-Ⅱ受容体に対してはIGF-Ⅱ>IGF-Ⅰを示し.一方Insには相互反応性がない。
IGFは他の成長因子と異なり.血清.細胞外液.細胞培養液中で特定の結合タンパク質（BP）と結合し.不活性複合体として存在する。 現在までに.1.2.3.4.5.6の6種類のIGFBPが同定されており.それらの特徴的な構造は.関連する分泌タンパク質のファミリーを形成しており.いずれも低分子ペプチドで50%構造的に類似しています。 これらはIGFの両方に高い親和性を持っており.インスリンとは結合しない。
IGFBP3は血液や組織液中に最も多く存在し.循環するIGFの80％以上がIGFBP3と結合して150kDaの三量体（不安定酸サブユニット.結合サブユニット.IGFペプチド）を形成しています。 IGFBPはIGFの循環レベルの半減期を延長し.IGFの血清濃度を安定化させる能力がある。 正常な状態では.IGFの結合タンパク質に対する親和性は.その受容体に対する親和性よりも大きいか.ほぼ等しく.高親和性受容体の発現量が少ないため.少量の遊離IGFと多量のIGF/IGFBP複合体の間で平衡が保たれている。 現在.IGFの活性化には少なくとも3つのメカニズムが関与していると考えられている：
（1）平行移動。 成長・発達期や生体が損傷を受けたときなどの特殊な状況下では.高親和性受容体が大量に発現し.IGFと競合して結合タンパク質から分離する；
（2）リン酸化などのIGFまたはIGFBPの化学修飾により.両者の親和性が低下して複合体が解離する；
（3）結合タンパク質をIGFBPを特異的に水和する酵素によって加水分解し.遊離IGFを放出する；
（4）IGFとIGFBPsが活性化される。 br /＞ IGFと成長・発達＜br /＞ IGF-ⅠとIGF-Ⅱは.構造や試験管内での活性は似ていますが.生体内での生物効果は異なります。IGFの生物機能は分裂刺激にとどまらず.分化誘導や分化機能の発現促進も行っています。 その正確な生物学的効果は.細胞の発生状態や他のホルモンや成長因子の存在に依存する。 特にIGF-ⅠとIGF-Ⅱは.組織や成長・発達の段階によってその作用やレベルが大きく異なる。
IGF-ⅠはGH依存性で.試験管内で培養した様々な細胞の増殖を促進し.タンパク質やDNAの合成を促進することができます。 体内の多くの組織細胞は.オートクラインおよびパラクラインのIGF-Ⅰ分泌が可能である。 一方.IGF-IIは主要な出生前成長因子として知られ.成長ホルモンの調節を必要とせず.幅広い組織や臓器で発現している。
妊娠初期には.絨毛膜細胞の子宮内膜への侵入が微小環境によって厳密に制御されていること.プロゲステロンによる子宮内膜の調節.初期中期および絨毛膜の発達.胚の着床促進はIGFを介し.その作用機序は細胞外マトリックスの接着力を高め.栄養膜細胞の侵入と移動を刺激し.初期胚の着床を促進することが明らかにされています。
さらに.Knissによるin vitroの実験では.IGFが妊娠初期の胎盤や絨毛によるグルコースやアミノ酸の輸送を用量依存的に促進することがわかり.胎児周期が確立する前に.おそらくIGFの働きによって.胚が主に周囲から栄養を取り込んでいることが示唆された。 IGF-II mRNAは.胚の発生過程においてIGF-Ⅰ mRNAよりもはるかに高い発現量を示し.胚のすべての組織で高い発現量を示し.分化が進むにつれてその発現量は減少する傾向にある。
一方.IGF-I mRNAの発現は多くの要因に影響され.肝臓.心臓.腎臓では生前よりも生後に増加し.筋肉.胃.精巣では生前よりも生後に大きく減少し.IGF-I mRNAは脳と肺でのみ波状に変化する。
臨床での研究によると.母体の血液循環中のIGF-Ⅰ濃度は妊娠中に徐々に増加し.胎児のIGF-Ⅰは妊娠15週目くらいから検出されるようになります。 臍帯動脈と臍帯静脈のIGF-ⅠとIGFBP1の濃度は同程度で.両者に有意差はないことから.母体と胎児でのIGF-Ⅰの分泌は独立しており.IGF-Ⅰは胎盤を通過しない可能性が示唆されています。 臍帯血中のIGF-Ⅰ濃度を調べた学者もおり.その結果.子宮内発育遅延の胎児の臍帯血中のIGF-Ⅰは妊娠適齢期の胎児に比べて約40％低く.妊娠年齢より高い胎児のIGF-Ⅰは妊娠適齢期の胎児に比べて8〜10％高くなる。 IGFBP1が早産児と妊娠年齢より低い胎児で有意に高く.出生体重と負の相関があることが分かっている。 また.IGF-Ⅰの血清レベルは新生児の出生時体重や体長と正の相関を示すが.出生前の主要な成長因子であるIGF-Ⅱは新生児の体長や体重と有意な相関はなく.出生後に急速に減少することが報告されている。 また.妊娠年齢と正の相関があることが示された。 以上のことから.IGFの胎児への作用機序はよくわかっていないが.胎児の成長・発育に果たす役割は一般に認められている。
これらの見解は.遺伝学的研究によっても裏付けられている。 IGF-Ⅰ.IGF-Ⅱ遺伝子をコードする変異体ラットでは.妊娠10.5日から成長抑制が見られること.新生児変異体ラットの出生体重は野生型の正常体重の30％しかないことが明らかにされている。 また.IGF-ⅠとIGF-Ⅱの両方を欠損したマウスやIGF-ⅡRとIGF-ⅠRの両方を欠損した動物は.体重が野生マウスの45%しかなく.より重度の小人症を示すだけでなく.これらのマウスでは筋肉の再生が著しく悪く.骨格筋の線維芽細胞数の減少や皮膚の再生が著しく悪いことが報告されています。 また.出生時に呼吸不全で死亡することも多い。 つまり.正常な胚・胎児の成長には.IGFとIGF受容体のそれぞれの発現が必須であり.一方が欠けると他方はほとんど発現しないことが明らかにされています。
1988年.Daughadayは.出生後のヒト血漿中のIGF-ⅠとIGF-Ⅱの濃度が逆相関であることを指摘しましたが.これはおそらく.（1）IGF-BP3と競合する.（2）どちらもGH分泌を抑制し.それがIGF-Ⅰを正調する.IGF-ⅡはGHに作用して間接的にIGF-I分泌を抑制している.からだと思われます。 IGF-ⅠとIGF-Ⅱの相互調節により.身体の反応がバランスよく行われることが考えられる。成長発育に伴うIGF-Ⅰの変化の過程は.GHや他の成長因子によって調節されている。出生後にIGF-Ⅰ発現量が増加する組織はGHとも関連し.発現量が減少する組織は特定の因子との関連性があることがわかる。
IGF-Ⅰ-GH軸は広く研究されており.最近ではGHが肝臓のIGF-Ⅰ分泌を刺激し.その結果GHが抑制されることが示唆されている。 循環IGFと結合蛋白の複合体は循環IGF-Ⅰの主要リザーバーを構成し.その循環レベルはGHにより調節される。 かつては.体細胞メディエーター説により.体の直線的な成長におけるGHの役割のほとんどは.循環しているIGF-Ⅰによって担われていると考えられていましたが.近年.GHがネズミの肝臓や他の組織におけるIGF-Ⅰの局所生産を刺激できること.すなわちIGF-Ⅰのオートクラインあるいはパラクラインの役割が正常成長に対して重要であることがわかってきています。
一部の研究者は.カロリーやタンパク質の摂取不足による小児の栄養不良に注目し.動物実験による分子生物学的な研究を行ってきました。 その結果.栄養失調による小児の成長停止や低身長の鍵は.遺伝子転写レベルでのIGF-Ⅰの減少.肝細胞でのIGF-Ⅰ mRAN量の減少.血漿IGF-Ⅰ量の減少.クリアランス率の過多であることがわかりました。 その作用機序は.GHによるIGF-Ⅰ遺伝子発現の調節作用と考えられる。 したがって.IGF-Ⅰは子供の成長・発達に非常に密接に関係している。
また.Urderwoodらは1996年に.Laron症候群やGH欠乏症などのGH非感受性低身長患者の治療にIGFを使用することを報告しています。 これらの患者は.IGF-Ⅰ濃度が低く.成長が遅いが.GHフィードバックに対するIGF-Ⅰの抑制が低下しているため.循環GH濃度が高い。 一方.GH遺伝子欠損症の方は.GHを異物と誤って認識し.抗体を大量に産生するため.体のGHに対する反応が弱いか.あるいはない。
GHを投与したラロン少年の例では.成長率の改善が見られなかったが.IGF-Ⅰを2年間投与したところ.1年に10cmの割合で身長が伸びた。 さらに.最近の研究では.GHそのものは成長に直接必要ではなく.GHによるものと説明されている身長の伸びは.実はすべてIGF-Ⅰによって達成されることが分かってきた。
IGFの研究は.今日の細胞生物学の分野ではホットな話題であり.ますます注目されています。 IGFは.ヒトの胚の発生から個体の成長・発達に深く関わっている。 しかし.多くの系や組織に対するIGFの作用は.まだin vitroや動物実験の結果に過ぎず.IGFについてはまだまだ解明すべきことがたくさんあるのです。
IGFとrhGH療法
近年.遺伝子組換えヒト成長ホルモン（rhGH）による成長ホルモン欠乏症（GHD）.特発性小人症（ISS）.妊娠時小児（SGA.出生前の子宮内成長遅延として知られている）および真性思春期早発症（CPP）の治療において.IGFの適時モニタリングがますます重要となってきています。 IGFはrhGH適用の安全性を示す重要な指標であるだけでなく.rhGHの投与量を適時に調整するための重要な根拠となります。 近年.いくつかのグループが.IGFの定期的なモニタリングとrhGH用量の適時調整が.従来の固定用量よりも生涯高い効果と優れた安全性を持つことを示しました。