侵害受容性神経腫
侵害受容性神経腫は末梢神経損傷や切断後によくみられる合併症であり.その難治性疼痛と高い術後再発率は患者に大きな苦痛を与えている。 神経腫の痛みは.神経成長因子やチロシンキナーゼB（TrkB）受容体.末梢および中枢の感作.カンナビノイドCB2受容体.α-平滑筋アクチン（α-SMA）.神経腫線維の構造変化と関連している。 その早期介入治療には.鏡視下手術.超音波ガイド下局所注射.アドリアマイシン塗布のほか.外科的神経温存.神経連続性の再建.血管性筋膜皮弁療法などがある。 本稿では.有痛性神経腫の形成.関連する痛みの原因説.およびその予防と治療について概説する。
1.侵害受容性神経腫形成
神経腫の概念は.1811年にOdierによって初めて提唱され.さらに19世紀初頭にWood.Virdow.Chedによって報告された。 彼らは.神経腫は神経を切断することによって正常な連続性を再確立できなかった結果であると考えた。 神経が切断されると.神経線維は潰瘍化し.その後.潰瘍を基盤として再生し始める。 切断された神経の両端が離れすぎている場合.瘢痕組織が多すぎる場合.あるいは切断後の神経の遠位側がない場合.神経線維はあらゆる方向に不規則に成長し.増殖する線維性結合組織と絡み合って局所的な腫瘤.すなわち神経腫を形成する。
クラビオトらは神経鞘腫の10％のみが難治性の疼痛を伴うと結論づけ.ハーンドンらも切断された神経のすべてが有痛性の神経鞘腫を生じるわけではないと結論づけ.同じ切断された切り株の両方の神経を同じ方法で治療した場合.一方の神経は有痛性の神経鞘腫を生じるが.反対側は無症状であることを発見した。 バランスのとれた発達 神経線維が神経鞘を形成する可能性のある部位に成長できなければ.創傷や瘢痕の収縮は起こらず.神経鞘は形成されないと考えたのである。 末梢神経上皮の増殖による保護作用と.神経損傷.創傷.瘢痕の圧迫との間には.微妙で長期的なバランスが存在する。 このバランスは.接触.圧迫.振動.温度変化などによって容易に崩れ.神経腫細胞の細胞外シグナル分子.サイトカインの変化.イオンの急激な放出などを引き起こし.神経腫の症状を引き起こし.繰り返し刺激することで神経腫の症状を急性に悪化させたり.腫瘍を大きくしたりする。
最近では.神経鞘腫の形成につながる医学的な神経損傷が多くなっている。 肘部管の近くを走行する前腕内側皮神経の後枝は術中に損傷を受けやすく.前腕内側皮神経の神経鞘腫を合併しやすく.その発生率は81.6％（31/38）であり.肘部管症候群の再発と誤診されることが最も多い。 中耳内耳の線維化手術後に形成される小さな外傷性神経鞘腫は.患者に難治性の側頭神経痛を引き起こすことがある。 乳房の腹壁筋筋膜フラップ再建後に腹壁の神経鞘腫が多発する。 文献によると.神経鞘腫の30％が有痛性である。 しかし.臨床経験からは.有痛性神経鞘腫の発生率は表在性皮膚神経損傷の症例でより高い。
2.神経鞘腫に伴う疼痛誘発性の理論
2.1 神経成長因子とその役割
Kotulskaら[10]は.脳由来の神経成長因子が神経鞘腫形成に重要な役割を果たしていると結論づけた。 動物実験により.ラットの坐骨神経切断後.チロシンキナーゼB（TrkB）欠損群ではすべての神経鞘腫が形成され.野生型群ではほとんど神経鞘腫が形成されないこと.神経再生の初期段階では.阻害されたTrkBの数が減少することにより.脳由来神経成長因子の役割が高まり.軸索の成長が促進されること.神経再生の慢性段階では.TrkBの欠損により.損傷部位への肥満細胞の浸潤が増加し.神経鞘腫の形成に働くことが判明した。 TrkBの欠乏は.損傷部位への肥満細胞の浸潤を増加させ.脳由来神経成長因子とともに肥満細胞を引き寄せ.脱顆粒させて何らかの物質（ヒスタミンなど）を放出させる。肥満細胞の脱顆粒は線維化と密接な関係があり.分散した再生線維からなる結合組織が神経鞘腫発症の悪循環の形成に関与している。
また.船越ら[11]は末梢神経損傷後に局所の神経栄養因子とそのmRNAが増加することを確認し.遠位のシュワン細胞が神経栄養因子の主な供給源であり.一種の生体の保護的な自己調節であることを示唆した。
アサートンらは.切断された神経末端を筋肉や骨に再移植することで神経腫の形成を抑制できることを示唆し.そのメカニズムの一つとして.痛みの伝達における神経栄養因子が感覚ニューロンのイオンチャネルや神経ペプチドの発現を増加させること.切断された神経の近位端を神経栄養因子の豊富な部位（損傷や炎症の皮下）から神経栄養因子の少ない部位（筋肉や骨など）に移動させることで神経腫の症状を改善できることを挙げている。 神経腫の症状；免疫組織化学的手法により.13例の有痛性神経腫の神経栄養因子レベルは.対照群の正常神経に比べて上昇していたが.神経腫の近位切断端を筋肉に移植すると痛みが緩和し.その神経栄養因子レベルは対照群のレベルに近づいた。
2.2 末梢性と中枢性の感作
Jensenら[13]によると.神経障害性疼痛は.神経の興奮性は亢進しているが.神経インパルスに対する求心性はないか減少しており.神経の損傷による求心性の減少は.二次的な神経の過敏性の再生と抑制の解除に伴って起こることを理解すべきである。 この知覚過敏の発生は.分子レベルでの新しいチャネルの形成.受容体のアップレギュレーションやダウンレギュレーション.新しい受容体や遺伝子の発現と関連している。
重要な臨床的知見として.神経障害性疼痛や損傷部位の知覚過敏は.感覚障害や神経調節障害を引き起こす神経伝導路傷害の変化の結果であり.末梢性感作と中枢性感作に分けられる。 末梢の感作は主に.自発的な傷害受容体の活性化.閾値の低下.閾値超刺激に対する反応の増強につながる傷害受容体の感作からなる。 傷害受容体感作のメカニズムは多様である。
神経損傷後に傷害受容体上に発現する免疫受容体.免疫細胞から放出される炎症性メディエーター.神経栄養因子が感作に関与しています。 Blackら[15]は.ヒトの有痛性神経鞘腫の研究において.複数のナトリウムチャネルアイソフォーム（Nav1.3.Nav1.7.Nav1.8）と活性化p38.細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK1）1/2を同定した。 2.およびマイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの発現。
これらは.切断後の末梢神経過敏症や異所性活性化の分子基盤を提供するものであり.中枢性感作は多数の集中的な末梢過敏症入力に関連している可能性がある。 しかし.末梢からの入力に頼らないメカニズムも示唆されている。 おそらく後者は.治療の優先順位として末梢の感作に焦点を当てても.あまり長期の治療効果が得られない理由を説明するものであろう。 神経損傷は脊髄のグリア細胞を活性化し.活性化したグリア細胞は炎症性サイトカインを放出し.ニューロンに作用する。 これは.神経障害性疼痛が損傷した神経を超えて隣接する健常組織に広がる重要なメカニズムである。
2.3 カンナビノイドCB2受容体
Anandら[17]は.カンナビノイドCB2受容体が.ヒト後根知覚ニューロンや神経鞘腫などの損傷神経など.さまざまな組織に存在することを示した。 研究[18]では.CB2受容体の活性化が感覚ニューロンに直接作用し.感覚ニューロンの活動を抑制できること.そして選択的CB2受容体作動薬が異常な痛みを軽減できることが示された。 カンナビノイドから作られる複数の複合体は.特定の内因性カンナビノイド系を標的とすることができ.神経障害性疼痛の治療において潜在的に有用である。
2.4 α-平滑筋アクチン
Desmouliereら[20]は.有痛性神経鞘腫は自発的な収縮を生じるため.明らかな原因因子がない場合に発作性疼痛や持続性疼痛を引き起こす可能性があることを示唆した。機械的刺激に対する感受性が亢進するため.神経鞘腫は衝突.摩擦.圧迫を受けると疼痛症状が著しく増加する。 筋線維芽細胞は正常な状態ではアポトーシスにより減少・消失するが.増殖性麻痺や線維性疾患では残存する。 神経腫の形成を阻止し.線維化を抑制し.麻痺性瘢痕組織の産生を減少させ.α-平滑筋アクチン（α-SMA）の発現を抑制することは.痛みを伴う神経腫治療の重要な側面である。
2.5 神経鞘線維の構造変化
Battistaら[21]は.神経鞘構造において無髄線維が有意に増加し.無髄線維と有髄線維の比率が20:1であることを示したが.侵害受容伝達は無髄線維と細長い有髄線維に依存していた。 軸索表面に髄鞘がないため.機械的刺激に対する感受性が高く.瘢痕化.外部からの接触.打診などによって痛みが誘発される。
Tayらは.有痛性神経鞘腫の無髄線維は対照群の正常神経に比べて15倍も多く.神経鞘腫のミエリン鞘の厚さは有意に薄かったことから.神経鞘腫が瘢痕化し圧迫されると.埋め込まれた細い線維が痛みや感覚異常の原因となる可能性があることを示した[23,24]。 Gao Shichangらは.神経鞘腫の遠位部.近位部.中心部における有髄神経線維のミエリン板層の数は.病理学的に大きく異なり.神経鞘腫では脱髄病変が多いことを示した。このことは.再生神経線維の成熟度に一貫性がなく.再生神経線維が遠位神経内皮管に成長したとしても.局所的な瘢痕組織の陥入により二次的な損傷を受ける可能性があることを示唆している。 これが.神経腫切除・再吻合後に神経機能が改善されない.あるいは悪化した理由かもしれない。
2.6 その他
神経腫関連痛の理論には.負荷の増加.アドレナリン感受性.神経生理学的機能の障害説.線維間クロストーク説などがある。
3.有痛性神経鞘腫の治療
3.1 早期予防と介入
切断後の有痛性神経鞘腫の発生を予防するためには.切り株の治療時に神経を比較的高い位置で高速ナイフで切断し.正常組織まで後退させる必要がある。 術中.神経を乱暴に剥がしたり.引っ張ったり.圧迫したり.神経切片を瘢痕組織や感染部位に置いたりすることは避ける [27] 。Marcolら [28] は.神経を斜めに切断することで神経腫の形成を予防できることを示唆した。 10匹のラットを用い.片側の坐骨神経を30度で斜めに切断し.対照群と比較したところ.斜めに切断した群では神経腫の形成はほとんど見られなかった。 また[29]の研究では.神経切片の再生能力を直接抑制することから.神経切片の高周波電気外科的コークス治療は有痛性神経鞘腫の形成を予防することができた。
Rosenら[30]が提唱したミラー理論は.有痛性神経鞘腫の症状改善に役立つ可能性がある。 ミラー理論には感覚再建の可能性があり.神経過敏のために痛くて触れられない痛覚過敏の患者の治療に用いられている。 ミラーセオリーの仕組みは.健側に鏡を当て.痛みのない患側に触れているような錯覚を起こす。 これを繰り返すことで.神経過敏が軽減し.最終的には中枢性脱感作が起こる。
3.2 薬物療法
Wang Taoらは.有痛性神経鞘腫の治療にアドリアマイシン神経幹注射と神経鞘腫切除または解除を併用し.良好な結果を得た。 アドリアマイシン神経幹注射は.対応する神経節薬物切除の役割を果たすことができるため.中枢伝達への痛み信号を減少させ.痛みを軽減する目的を達成することができます。 アドリアマイシンは.痛みを発生させる神経線維の再生能力を無効にすることができる可能性があり.有痛性神経鞘腫に対して一般的に使用される薬になる可能性があります。
近年.超音波ガイド下で神経腫部位に局所麻酔薬やステロイドを注射する方法が台頭し.有痛性神経腫の治療が進歩している。Fischlerら[32]は.超音波ガイド下神経定位法を選択し.疼痛コントロールのために入院とアヘン剤を必要とする61歳の坐骨神経腫患者の神経腫周囲に.0.75％ロピバカイン（15ml）.1 2,000,000エピネフリン.メチルプレドニゾロン（20mg）を使用したところ.4回の注射で良好な鎮痛効果が得られ.少量の経口鎮痛薬で済み.患者も満足していた。 超音波ガイド下局所注射は有痛性神経鞘腫の診断および治療法であり[33].有痛性神経鞘腫の治療法としては革新的な手技であると考えられる。
3.3 外科的治療
有痛性神経鞘腫が形成されたら.外科的に治療すべきである。 これについては一般的なコンセンサスが得られている[1]。 Yin Weitianら[34]は.神経腫の形成と神経腫の痛みの原因から神経を温存し.神経の連続性を再建する方法を提案し.比較的良好な効果を得た。 この方法は.神経切片を神経.筋結合.静脈.骨格筋などの組織に縫合する。 縫合された組織に沿って神経が再生し.神経腫の形成を避け.神経の連続性を再確立する。 腱や骨格筋線維は.腱組織や筋組織に沿って神経を順次誘導するために用いることができ.その外膜組織は線維芽細胞が浸潤して周辺組織に干渉するのを防ぐ。 肉眼解剖および光学顕微鏡による観察では.神経腫の形成がないことが確認された。
Dellonら[35]は.再建後に感覚機能を失った母指再建の症例を報告し.吸収性神経導管を用いて母指の橈骨神経と手掌神経の感覚を再建し.患者の2点識別と触覚は30ヶ月後に良好に回復し.再建部位に神経腫の形成はなかったと報告した。
Meekら[36]は.足指の足底趾の総神経の有痛性神経腫を吸収性神経導管を用いて再建し.患者は術後に神経腫による痛みや不快感を訴えなかったと報告した。 患者は神経腫の痛みや不快感を訴えなかったが.感覚の回復は満足できるものではなかった。神経導管は感覚を再建するものではなかったが.神経腫の痛みはよく治療したと結論づけられた。
Athertonら[37]は.前腕の孤立性外側皮神経鞘腫7例に上腕筋を近位に植え込み.良好な結果を得た。彼らは.前腕の外側皮神経鞘腫に上腕筋を植え込むと.上腕二頭筋に植え込むよりも神経の自由距離が短く.術後に上腕二頭筋に近位に神経を植え込んだ結果が満足のいくものでなかったとしても.上腕二頭筋を再度植え込むことで.より良好な結果が得られると結論づけた。
柿木ら[38]は動物実験により.大腿神経結紮術の3週間後に神経腫が形成される可能性を示した。
Kochら[39]は.結紮3週間後に神経鞘が形成される可能性を動物実験で示した。
また.Kochら[39]は動物実験により.神経近位部に静脈を留置することで神経腫の形成を抑制できることを指摘している。 有痛性神経腫患者23例において.切断端から神経腫を摘出し.隣接する静脈に移植したところ.12例は26.5ヶ月の経過観察で完全かつ長期的な疼痛緩和が得られたが.8例ではまだ軽度の疼痛があり.その改善率は87％であった。
以上の統計から.切断された静脈に移植する効果が最も優れている。 静脈は豊富にあるため.神経の重症度が4cm以上動かなければ.適切な静脈の移植が可能である。 Kochら[40]は8例の下肢神経鞘腫に対して神経鞘切除術と近位静脈移植術を併用し.7例が満足のいく結果を得た。Balcinら[41]は20例の有痛性下肢神経鞘腫に対して二重盲検比較試験を行い.神経鞘切除術と近位静脈移植術を併用し.満足のいく結果を得た。 Balcinら[41]は.神経腫切除術と近位筋内植込み術または隣接静脈植込み術を併用した下肢有痛性神経腫患者20例を対象に二重盲検比較試験を実施し.疼痛緩和の程度.感覚回復.四肢可動性.機能回復の点で同様の結論に達した。
Krishnanら[42]は.有痛性神経鞘の7症例に血管性筋膜皮弁フラップを使用し.満足のいく結果を得た。術前に定期的なオピオイド鎮痛薬を必要としていた6症例は.もはや鎮痛薬を必要としなくなり.5症例は以前の仕事に復帰した。柿木ら[43]は.指先の有痛性神経鞘の9症例に逆行性血管性島フラップを使用し.患者の疼痛は非常によく緩和され.手指機能の回復はよく改善されたと結論づけた。 患者の痛みは良好に緩和され.手の機能回復も良好に改善された。血管入り筋膜皮弁は.複雑ではあるが.複数の治療法が無効な場合の選択肢として考慮すべき手術法であると考えられる。 例えば.乳房再建後に形成された多発性神経鞘腫の場合.外側臀部神経鞘腫は神経切除し.切断端を軟部組織や血液の豊富な部位に移植する。肋間神経鞘腫の場合.切断端を腹直筋に移植することができる。腸鼡径部神経鞘腫の場合.体性活動は疼痛症状を再発させる可能性があるため.切断端を腹壁筋に残すべきではなく.神経から腹横筋膜のレベルまで遊離させ.付随する血管を焼いて適切に伸張・切断し.腹横筋膜のレベルまで引き込むことができるようにする。 切って後腹膜腔に引っ込めるべきである。
指の切り株には静脈橋と神経移植が好まれ.前腕の切り株には神経筋強靭縫合が主に用いられ.高位四肢神経鞘腫には神経骨格筋縫合法が考慮される。 臨床状態が許せば.緊急手術または初回手術時に切り株を処理し.神経腫形成を予防するために.上記の対応する方法で神経温存または神経の連続性の再構築を行うことも考慮できる [33] 。 上記の治療が有効でない場合は.血管入り筋膜皮弁を考慮することができる。
4.今後の展望
有痛性神経鞘腫の治療は難しく.特殊な部位の有痛性神経鞘腫の管理はさらに難しい。 体のさまざまな部位の神経鞘腫に対して異なる治療法が用いられており.神経障害性疼痛をターゲットとした治療薬の適用により.満足のいく効果が得られる可能性がある。 有痛性神経鞘腫の基礎として.複数のナトリウムチャネルサブタイプ（Nav1.3.Nav1.7.Nav1.8）および活性化p38.ERK1/2.MAPキナーゼ.カンナビノイドCB2受容体およびその他の関連薬物に関するさらなる詳細な研究は.有痛性神経鞘腫疼痛治療に明るい展望をもたらすであろう。