近年.がん治療は臨床的にも社会的にも大きな進歩を遂げたが.がん性疼痛から効果的な解放を受けていない患者は依然として多い。 がん性疼痛患者を対象とした調査では.患者の80％が最も恐れているのは死ではなく痛みである。 そのため.痛みを効果的に解決できなければ.患者の自尊心が奪われるだけでなく.痛みが続くことで絶望感.落ち着きのなさ.焦燥感など一連の心理的変化が起こり.痛みに対する感受性が高まり.病状が悪化することも少なくない。 これは極めて深刻であるが.見過ごされやすい世界的な公衆衛生問題である。 世界中のがん患者の約3分の1が.がん性疼痛に対して十分な治療を受けていないか.あるいは全く治療を受けておらず.約25％の患者が重度のがん性疼痛が緩和されないまま死亡している。 がん疼痛管理の目標は.患者が許容できるレベルまで疼痛をコントロールすること.適時に疼痛を評価し.治療の有効性を評価すること.疼痛に影響するあらゆる要因を考慮すること.夜間.安静時.活動時の疼痛を緩和することである。 患者とその医療提供者に.鎮痛薬に関する最新の情報を提供する。 骨への転移性癌性疼痛の場合.集学的な努力による疼痛緩和が第一の治療目標であることに変わりはない。 現在.がん性疼痛に対する様々な臨床治療があり.治癒の可能性を高め.副作用を最小限に抑えながら十分な鎮痛効果を得ると同時に.がん性疼痛に関連する症状（不安や抑うつなど）を消失させ.一定の健康状態を維持できるよう.患者さんの状態に応じて単独あるいは組み合わせて治療が行われている。 I. 薬理学的治療 薬理学的鎮痛は.がんの痛みに対処するための最も基本的で一般的な方法である。 鎮痛薬の使用原則は.WHOが推奨するがん疼痛治療の5つのポイント.すなわち.経口投与.時間内投与.ラダーによる投与.個別化投与.具体的な細部への集中に従うべきであるが.その中核は「時間内投与」と「ラダーによる投与」である。 がん疼痛患者の麻薬性鎮痛薬に対する感受性は千差万別であるため.オピオイドの標準用量はなく.疼痛を緩和できる用量が適切な用量となる。 鎮痛薬の一般的な投与経路には.経口.筋肉内.直腸.皮膚・粘膜などがある。 世界保健機関（WHO）は.がん性疼痛に対する3段階投薬の原則を提唱しており.8,000人以上の患者を対象とした研究で.がん性疼痛治療におけるWHO鎮痛薬ラダーの効果が確認されている。WHO鎮痛薬ラダーの適切な適用により.がん性疼痛患者の71％以上が疼痛から解放された。 第1段階は.軽度から中等度の痛みを有する患者に対して.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を中心とする非オピオイド鎮痛薬を使用することであり.第2段階は.中等度の痛みを有する患者に対して.コデインのような少量の弱いオピオイドを使用することであり.第3段階は.中等度から重度の痛みを有する患者に対して.モルヒネやフェンタニルのような大量の強いオピオイド鎮痛薬を使用することである。 がん疼痛治療の満足すべき標準は.1週目に疼痛を緩和し.2週目に爆発的疼痛の発生を最小限に抑え.3週目に安定した鎮痛効果を維持することであり.疼痛評価と標的治療はそれぞれ異なる時期に実施すべきである。 1.非ステロイド性抗炎症薬 炎症.腫瘍血管新生.その他多くの細胞反応や病態生理学的プロセスの調節において.プロスタグランジン様（プロスタノイド）が重要な役割を果たしていることが確認されている。 シクロオキシゲナーゼ（COX）は.COX-1/COX-2を含む.アラキドン酸からのプロスタグランジンEの産生を触媒する重要な酵素である。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の主な作用機序は.（COX）の阻害であり.それによってプロスタグランジンの合成を阻害する。COX-1は.消化管.血小板.腎臓を含む広範囲の組織に発現しており.そこで細胞保護作用を発揮する. COX-2は炎症.成長因子.腫瘍刺激に関与し.急速に活性化され.腫瘍細胞やその周囲に凝集するマクロファージに高発現する。 特異的なCOX-2阻害薬はCOX-1の作用には影響を与えず.抗炎症作用と抗腫瘍作用の両方を有する。 例えば.セレコキシブやロフェコキシブは変形性関節症.関節リウマチ.急性疼痛の治療薬として米国FDAに承認されているが.類似薬のセレブレックスは癌性疼痛の臨床試験で良好な鎮痛効果を発揮できなかった。 癌性疼痛の治療における非ステロイド性抗炎症薬の役割はさらに明らかにされる必要があるが.プロスタグランジンの上昇を伴う癌性疼痛の場合.非ステロイド性抗炎症薬は鎮痛に重要な役割を果たす。 副作用は.消化管.造血系.腎臓.中枢神経系.循環器系で起こりうる。 大量投与は脳卒中や心筋梗塞の発症率を高める可能性があるため.米国ではロフェコキシブとバルデックスコキシブという2つの新しい非ステロイド性抗炎症薬が禁止されている。 2.トラマドール トラマドールのμオピオイド受容体に対する親和性はモルヒネの1/6000であり.アミン受容体（α2-アドレナリン受容体および5-HT）にも作用する。 また.アミン受容体（α2アドレナリン受容体および5-HT）にも作用し.この2つのメカニズムが相乗的に働くことで.中等度から重度の疼痛に対して強い鎮痛効果を発揮する。 治療用量では.トラマドールには呼吸器系や循環器系の重大な副作用はなく.主な副作用は吐き気.嘔吐.めまい.頭痛である。 過剰投与は痙攣や5-HT症候群を引き起こす可能性がある。 トラマドールは経口.直腸.静脈内または筋肉内に投与できる。 重度のがん性疼痛や術後疼痛の治療では.1日600mgまで使用できる。 3.ビスホスホネート（ビスホスホネート）ビスホスホネートは.その分子構造によると.3つの世代に分けることができ.ダース製品以上を開発している：クロドロン酸（クロドロネート）.エチドロネート（エチドロネート）などの直鎖炭化水素の側鎖の分子構造の第一世代.また.アレンドロネート（アレンドロネート）.アレンドロネート（アレンドロネート）.アレンドロネート（アレンドロネート）などのアミンビスホスホネートとして知られている側鎖のアミノ酸の導入の第二世代.また.アレンドロネート（アレンドロネート）などのアミノビスホスホネートと呼ばれるアミノ酸の導入の第二世代.。 アレンドロネート（alendronate）.パミドロネート（pamidronate）.イバンドロネート（ibandronate）.およびオルパドロネート（olpadronate）；第3世代は.リセドロネート（risedronate）.チルドロネート（tiludronate）.インカドロネート（incadronate）.およびチルドロネート（tiludronate）などの環状側鎖をその構造に有する。 リセドロネート.ティルドロネート.インカドロネート.ゾレドロネートなどである。 転移性骨疼痛の治療に最もよく使用されるビスフォスフォネートは.クロドロネート.パミドロネート.ゾレドロネート.イバンドロネートである。 最近の研究では.ビスフォスフォネート系薬剤は直接的な抗癌作用を示すと同時に.ある程度の鎮痛作用もあることが示されている。 その作用機序は腫瘍細胞のアポトーシスを促進することである。 また.in vitroでは腫瘍細胞の浸潤.接着.遊走.変性に影響を与えることができるため.このクラスの薬剤を骨転移の補助療法に応用することが臨床研究中である。 In vitroの研究では.アミノ水素二リン酸二ナトリウム（パミドロネート）とゾレドロン酸（ゾレドロン酸）が多発性骨髄腫.乳癌.前立腺癌細胞に対して抑制効果を示すことが示されている。 中でもゾレドロン酸は.最も広い抗腫瘍スペクトルと強い有効性を有し.ヒト乳癌および前立腺癌細胞のアポトーシスを促進する。 ビスフォスフォネート系薬剤は当初.骨腫瘍による高カルシウム血症の治療に使用されていたが.有効な鎮痛剤でもあり.50％の患者で痛みを緩和している。 ビスフォスフォネート系薬剤は.乳癌や骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導し.破骨細胞の活性.破骨細胞や腫瘍細胞の増殖.サイトカインIL-6やMMP-1（マトリックスメタロプロテアーゼ-1）の産生を抑制し.カルシウムイオンとの親和性が高いため骨格部位に作用が集中する。 第二世代ビスホスホネート化合物であるパミドロン酸二ナトリウムの骨転移性癌疼痛に対する有効性が確認されている。 第三世代のビスフォスフォネート化合物.すなわちゾレドロン酸30mg/kg皮下注射を脛骨癌疼痛モデルラットに適用すると.腫瘍細胞の増殖と骨破壊が有意に抑制され.破骨細胞の数が大量に減少し.疼痛行動が減少し.骨塩量と骨密度が正常レベルに維持された。 4.麻薬性鎮痛薬 がん患者の80％以上は痛みを抑えるためにオピオイドを必要としている。 コデインとモルヒネは重要な鎮痛薬であるが.鎮痛作用に対する耐性や多幸感.眠気.便秘.吐き気.嘔吐.呼吸抑制などの副作用が起こることがある。 がん患者の5分の1では.オピオイドは有効性を欠くと推定されている。 (1) モルヒネ：オピオイド（特にモルヒネ）は.がん疼痛患者の治療において.他の薬剤に対するゴールドスタンダードであり続けている。 モルヒネは進行がんの疼痛に最もよく用いられる鎮痛薬であり.その代謝物であるモルヒネ-6-グルクロニド（M6G）も鎮痛効果を示す。 経口で容易に吸収され.バイオアベイラビリティは約25％である。 モルヒネの血漿中半減期は3時間で.健康な人のM6G血漿中半減期は3時間以上であるが.腎不全の患者ではかなり延長する。 経口モルヒネ徐放錠の作用持続時間は最大12時間で.患者の疼痛がコントロールされた後.モルヒネ投与量は48時間以内に安定し.その時点で徐放性モルヒネ製剤に変更できる。 硫酸モルヒネ24時間徐放性カプセル（Morphinesulfateextendedreleasecapsules）は.主に24時間の作用持続時間を特徴とし.1日1回の投与が可能である。 (2) フェンタニル：経皮吸収型フェンタニル貼付剤（TTS-Fentanyl）は.進行がん疼痛治療において重要な薬剤である。 フェンタニルもまた強力なオピオイド.µアゴニストであり.その鎮痛力はモルヒネの70～100倍である。 分子量が小さく.脂溶性が高く.皮膚刺激性が低いため.徐放性の経皮吸収型貼付剤に適しており.経口摂取が困難な患者に適している。 経皮吸収型フェンタニル貼付剤の皮膚吸収率は92～94％で.血漿中濃度のピークは初回投与で6～12時間.定常血漿中濃度は12～24時間で到達する。 安定した血中濃度は.72時間ごとにパッチを交換することで維持される。 放出されるフェンタニルの量は.パッチの薬物含有量とパッチの表面積に比例する。 副作用は.吐き気や嘔吐.便秘などモルヒネと同様であるが.モルヒネよりも発現頻度は低い。 フェンタニル粘膜パッチ（Oraltransmucosalfentanylcitrate.OTFC）は.口腔粘膜から投与され.作用発現は5～15分.作用持続時間は約2時間である。 これは爆発的な痛みを治療する新しいアプローチである。 しかし.高価である。 (3) ペチジン：ペチジンは慢性疼痛や癌性疼痛の治療には適さない。なぜなら.ペチジンは体内で代謝されて脱メチルペチジンを生成し.代謝物の半減期はペチジンの2～3倍であるため.長期間使用すると体内に蓄積し.振戦.ミオクローヌス.さらにはてんかん発作などの中枢神経系の副作用が続発し.ナロキソンは脱メチルペチジンによる副作用に拮抗できないからである. 悪化させる傾向さえある。 (4）メタドン（methadone）：癌性疼痛におけるメタドンの応用は徐々に注目されており.合成オピオイドであり.オピオイド受容体以外のNMDA受容体.5-ヒドロキシトリプタミン受容体.カテコールアミン受容体にも同時に作用することができる。 中枢のNMDA受容体はモルヒネ耐性に重要な役割を果たしており.メタドンはNMDA受容体に作用してモルヒネ耐性を反転させることができ.メタドンはµとδ受容体の両方にアゴナイズし.より優れた鎮痛効果を示し.代謝物の凝集がない。 (5）ヒドロモルフォンとオキシコドン：ヒドロモルフォンとオキシコドンの徐放性剤形はモルヒネと類似している。 ヒドロモルフォンとモルヒネの有効性と忍容性は類似している。 ヒドロモルフォン24時間放出制御錠の有効成分であるヒドロモルフォンは.半合成の強力なオピオイド鎮痛薬で.鎮痛力はモルヒネの5～715倍である。 オキシコドンはモルヒネの効果的な代替治療薬であり.副作用と鎮痛効果はモルヒネと同様である。 オキシコドンの生物学的利用率は高く（60～90％）.その等価用量は経口モルヒネ用量の1/2～2/3である。 (6)ブプレノルフィン中等度から重度のがん性疼痛の治療において.ブプレノルフィンの経皮吸収型貼付剤の使用が認められている。 ランダム化二重盲検比較試験により.ブプレノルフィン経皮パッチの有効性が確認されている。 しかし.経口モルヒネに対する効果の優劣は不明である。 (7)骨癌性疼痛における鎮痛への麻薬性鎮痛薬使用の新たな展望：オピオイドの減量.安全域の拡大.耐性と依存の発現を遅らせること.少量のオピオイド拮抗薬を相乗的に適用して鎮痛を改善することが.癌性疼痛治療におけるオピオイド鎮痛薬開発の方向性である。 オピオイド薬の入れ替え 異なるオピオイド薬に対する反応性の個人差は.候補遺伝子の違いによる疼痛感受性やオピオイド薬に対する反応性の違いに関連していることが報告されており.したがって治療反応性に応じて適時に薬を入れ替える必要がある。 がん性疼痛患者の多くは.より満足のいく鎮痛を得るために2-3種類のオピオイド鎮痛薬を変更する必要があることを示した研究もある。 一般的に.モルヒネとフェンタニルの作用強度の比は1：70～1：100であり.モルヒネの異なる投与経路の鎮痛強度の比は.経口：静脈内：硬膜外：くも膜下＝1：10：100：300であり.異なる薬剤の作用強度と異なる薬剤の投与経路の相互関係に応じて調整することができる。 オピオイド誘発性疼痛感受性異常とオピオイド耐性 オピオイド誘発性疼痛感受性異常（Opioid-InducedAbnormalPainSensitivity）は.オピオイドの長期投与後に動物やヒトで生じることがあり.この疼痛感受性は.神経の損傷や疾患によって生じる神経障害性疼痛の特徴と類似しており.その機序は.NMDA受容体および 神経障害性疼痛と神経細胞メカニズムとの相互作用の存在である。 この現象は.患者がオピオイドの用量を漸増したにもかかわらず.効果的な鎮痛が得られなかったり.オピオイドの毒性を経験したりした場合に生じると考えるべきであり.その時点で用量を増やしても痛みを悪化させるだけである。 進行がん患者におけるオピオイドの使用は主に鎮痛目的であるため.薬物耐性や身体依存が生じる可能性があるが.薬物中毒者の心理的依存とは異なり.これら2つの生理的現象は中毒とは関係なく.心理的な性質のものであり.中毒が生じることはほとんどない（ペチジンを除く）ため.中毒が生じる可能性を考慮して進行がん患者におけるオピオイドの使用量を制限する必要はない。 また.2003年に米国で行われた調査では.進行した骨癌の疼痛を有する患者が.死亡する直前の1年間に重度のオピオイド不足の結果.鎮痛が不十分であったことが判明している（60％未満）。 経口投与は進行した癌性疼痛患者に望ましい投与経路であるが.舌下投与や経直腸投与も可能である。 フェンタニル経皮パッチは非侵襲的な薬物送達方法として有効である。 経消化管投与でコントロールできない疼痛に対しては.経静脈投与が考慮される。 経口投与.静脈内投与.経皮投与がうまくいかなかったり.手に負えない副作用が生じたりした場合は.代わりに髄腔内投与や複合局所神経ブロック療法が用いられる。 薬剤の薬物動態の違いにより.適切な投与間隔を設定し.定期的に薬剤を投与することで.体内の鎮痛薬濃度を一定に保ち.薬剤の鎮痛効果を高めるだけでなく.耐性の発生を抑えることができる。 各種塩酸モルヒネ.硫酸モルヒネ徐放錠の鎮痛効果は.投与後1時間で発現し.2～3時間でピークに達し.12時間持続し.非ステロイド性抗炎症薬との併用も可能である。経皮フェンタニルパッチの鎮痛効果は.投与後12時間で発現することが多く.24～48時間でピークに達し.約72時間持続する。 モルヒネの経静脈投与は.5分以内に効果が発現し.1～2時間持続する。 活動.ストレス.爆発的な痛みによる病気の進行に対しては.一定量の鎮痛薬を追加投与することを基本として.一定の間隔で投与することができる。 5.ケタミン ケタミンは一種の全身麻酔薬で.鎮痛作用.鎮静作用.麻酔作用があり.骨癌の痛みを治療することができる。 オピオイド.アドレナリン.コリン.NMDA受容体に作用し.NMDA受容体の拮抗薬である。 静脈注射でも経口投与でも.髄腔内投与は骨癌性疼痛の程度を効果的に軽減することができる。 コリスチンは中枢性α2作動薬であり.その鎮痛機序は中枢および末梢の神経伝達物質の放出と活性に関連していると考えられる。 コリスチンは主に中枢投与に対する鎮痛に用いられる。 モルヒネや局所麻酔薬と組み合わせた髄腔内使用は.腫瘍の神経痛や骨転移性癌の疼痛を効果的に緩和することができる。 副作用には低血圧.徐脈.口渇.鎮静などがある。 いわゆる補助療法は.非鎮痛薬を併用し.オピオイドの鎮痛効果を高め.オピオイドの投与量を減らし.副作用を軽減するものである。 従来の鎮痛薬ではコントロールできない難治性の疼痛に対しては.補助療法が特に重要である。 (1) 三環系抗うつ薬：アミトリプチリンに代表され.鎮痛効果と抗うつ効果がある。 (2)副腎皮質ステロイド：鎮痛作用は抗炎症作用と関連している可能性がある。 全身的な副作用があるため.主に炎症性水腫を伴う急性神経圧迫や神経ブロック療法に用いられる。 (3)抗けいれん薬：ガバペンチンはカルシウムチャネル.ナトリウムチャネル.NMDA受容体に作用し.神経細胞の放電を抑制し.神経障害性疼痛の鎮痛効果を発揮する。 最大用量は1800～3600mgに達すると報告されており.成人および小児の骨癌性疼痛の治療に使用できる。 放射線治療 全放射線治療患者の約40％が癌性疼痛のコントロールのために治療を受けている。 放射線療法は.がんの神経圧迫や浸潤.限定的な骨転移による疼痛に有効である。 がんの疼痛コントロールに有用な放射線療法として一般的に用いられる方法には.遠隔放射線療法.ブラキセラピー.全身放射線療法.間接療法などがある。 手術 手術は腫瘍を切除して痛みの原因を取り除くことができる。腫瘍の圧迫や刺激による閉塞性疼痛に対しては.手術も必要かつ効果的な治療法であり.緩和手術であっても痛みを緩和する効果が最も長く続くようにすることができる。 痛みの除去や緩和.延命.障害率の低下.生活の質の向上といった目的を達成することができる。 IV.神経ブロックと神経破壊 エタノールやフェノールなどの神経破壊薬は.神経の異常なインパルス伝導を化学的にブロックし.癌性疼痛の治療目的を達成することができる。 現在.臨床では末梢神経.神経根.くも膜下腔.腹腔神経叢.下垂体などがよく使用されている。 腹腔神経叢破壊は主に腹部臓器の腫瘍による痛みに使用され.膵臓癌による痛みに腹腔神経叢破壊を適用して.他の方法で効果が良くない場合に最も効果があります。 また.高周波神経叢破壊は脊髄の視床路や脳の一部の核など脊髄の伝導路を破壊し.一部の難治性癌性疼痛を治療するのに用いることができる。 神経ブロックや神経破壊は.がん性疼痛治療の唯一の手技でも最後の手段でもなく.その有効性や起こりうる副作用（局所麻酔など）を総合的に評価した上で選択し.患者からインフォームドコンセントを得る必要があり.鎮痛効果.副作用.合併症など.適用後の経過観察も必要である。 化学療法 化学療法はがんの痛みをコントロールするために必要な手段であり.腫瘍による痛みを原因から取り除くことができる。 特に骨肉腫.リンパ腫.小細胞肺癌.白血病などによる神経や骨組織の圧迫や浸潤による痛みに有効である。 ホルモン療法 ビートソンは100年前に卵巣と乳癌増殖の関係を考え.乳癌骨転移の閉経前女性に卵巣を摘出すると一時的に病変が縮小し.生存期間が延長することも観察した。 エストロゲンの合成.エストロゲン受容体（ER）.エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の発見により.ERaとERβがSERMの異なる作用標的部位と関連している可能性があることが分かってきた。 ラロキシフェンおよびアルゾキシフェンは.乳癌の予防および治療において有効性が証明されている合成第二世代エストロゲン拮抗薬である。トレミフェンは.トリアムシノロンアセトニドと構造的に類似しており.閉経後女性の乳癌に有効であることが示されている。GW5638もまた.トリアムシノロン抵抗性乳癌および骨転移の治療に使用できるSERMである。 アンドロゲンの除去（デポ）は.前立腺がんの骨転移に対する効果的な治療法であり.骨がんの痛みを効果的に和らげることもできます。 悪性腫瘍患者は不安や抑うつを伴うことが多く.それが病状を悪化させている。 癌性疼痛患者に対する心理療法の目的は.癌性疼痛患者の心理的障害を軽減し.患者の治療に対する自信を高め.患者の痛覚の改善を図り.患者の疼痛対処能力を高めることである。 心理療法は痛みをコントロールするために鎮痛薬と併用することはできるが.がん性疼痛に対する薬物療法に取って代わることはできない。 心理療法の方法には催眠.リラクゼーション.バイオフィードバック.心理療法.認知行動療法などがある。 皮膚刺激.運動.固定.経皮的電気神経刺激.鍼灸治療.伝統的な漢方薬などの他の治療法は.患者の麻薬性鎮痛薬に対する要求を著しく減少させたり.停止させたりすることができる。