サイトカイン誘導キラー細胞（CIK）は.1991年にSchmidt-WolfらによってCD3活性化キラー細胞（抗CD3モノクローナル抗体活性化キラー細胞.CD3AK）を基に調製された.新しいクラスのサイトカイン誘導キラー細胞（CIK）である。 CIK細胞は.様々なサイトカイン（IFN-γ.rIL-2.CD3McAb.IL-1αなど）で刺激した後.in vitroでヒト末梢血単核球（PBMC）から得られる異種の細胞群であり.Tリンパ球の強力な抗腫瘍活性とNK細胞の非MHC拘束性の腫瘍殺傷特性を併せ持つ。 現在.CIK細胞療法は.腎臓がん.悪性黒色腫.大腸がん.リンパ腫など.多くの種類の腫瘍の臨床研究に用いられ.一定の治療効果をあげている。 研究によると.リンパ球活性化殺細胞（LAK）.腫瘍浸潤リンパ球（TIL）.CD3AK細胞と比較して.CIK細胞は増殖速度が速く.殺腫瘍活性が高く.殺腫瘍スペクトルが広い. CIK細胞は.増殖速度が速く.殺腫瘍スペクトルが広く.多剤耐性の腫瘍細胞にも同様に感受性が高く.正常な骨髄造血前駆細胞に対する細胞毒性が低く.腫瘍細胞によって誘発されるエフェクター細胞のFas-FasLアポトーシスに抵抗性があり.疾患の重症度や転移がCIK細胞の抗腫瘍活性に影響しないという利点を有し.したがって.CIK細胞は腫瘍リレー免疫療法への応用が有望である。 1.CIK細胞の誘導と生物学的性質 CIK細胞のエフェクター細胞は.正常末梢血中では1％～5％と極めて稀である。 現在.試験管内でCIK細胞を誘導する様々な方法があるが.主な違いはサイトカインの組み合わせの違いにある。 CD3McAbとIFN-γは必要な成分であり.CD3McAbはT細胞表面のCD3と架橋して細胞の活性化を誘導するマイトジェン活性の役割を果たし.IFN-γはIL-1などのサイトカインの合成を誘導することができる。 CIK細胞の培養過程において.因子の添加順序もその毒性に一定の影響を及ぼし.IFN-γはIL-2を添加する24時間前に添加した場合のみCIKの細胞傷害活性を向上させることができ（IL-2と同時に添加した場合.またはIL-2を添加するよりも後に添加した場合は.細胞傷害性の増強が失われる）.この効果は細胞表面のIL-2レセプターのアップレギュレーションと関連している。 サイトカインの選択に加えて.以下のサイトカインがCIK細胞培養に一般的に使用されている：IL-2.外因性フィトヘマグルチニン（PHA）.IL-7.IL-12など。 CIK細胞は不均一な細胞集団であり.そのほとんどがT細胞マーカー（TCRα/β 86.5% ± 5.7%.TCRγ/δ 4.5% ± 2.6%.CD445.4% ± 3.2%.CD847.7% ± 11.0%）を持ち.一部はNK細胞マーカー（CD1610.4% ± 4.9%.CD5628.5% ± 8.6%）を持つ。 CD3+CD56+細胞は未培養PBMCの約1～5％を占め.培養後.絶対数.相対数ともに有意に増加した（30日間の培養で.細胞数は100倍.集団は10倍に増加）。 CD3+CD56+細胞は.主にPBMC中のNK細胞（CD3-CD56+）ではなくT細胞（CD3+CD56-）由来であった。さらなる研究から.CD56の発現は培養中にT細胞のCD4+CD8-細胞亜集団では起こらなかったが.CD4-CD8+亜集団では1/4.CD4+CD8+亜集団では1/3.CD4+CD8+亜集団では1/3.CD4+CD8+亜集団では1/4.CD4+CD8+亜集団では1/3であったことが明らかになった。 亜集団は1/3.CD4-CD8-亜集団は半数以上がCD56の発現を示した。 PBMCではCD4+CD8+とCD4-CD8-の2つの亜集団の比率が小さいため.CD4-CD8+T細胞亜集団がCIKエフェクター細胞の主な供給源であった。 しかし.増殖したCD3+CD56+細胞では.CD8の発現は細胞傷害作用に影響を及ぼさなかった。 CIK細胞のメカニズム CIKによる標的細胞殺傷の原理はまだ完全には解明されておらず.考えられるメカニズムは以下の通りである： ①腫瘍細胞の直接殺傷 Mehtaらは.CIKによる標的細胞殺傷には2つの経路があると考えている：まず.CIK細胞はリンパ球機能関連抗原-1( 第一に.CIK細胞はリンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）関連の認識構造によって活性化され.細胞質内アデノシン環状リン酸一リン酸（cAMP）濃度に依存しない細胞傷害性粒子依存性細胞溶解をもたらす；第二に.CIK細胞表面のCD3様レセプターがCD3レセプターと結合し.CIK細胞の細胞傷害性粒子媒介性細胞溶解を活性化する。 この経路は細胞質内cAMPレベルと相関する。 活性化後に大量に産生される炎症性サイトカインによる腫瘍抑制効果および殺腫瘍効果。 培養CIK細胞は.TNF-α.IL-2.GM-CSF.IFN-γなどの様々なサイトカインを分泌し.腫瘍細胞に対して直接的な抑制効果を持つだけでなく.体内の免疫系の反応性を調節することで間接的に腫瘍細胞を死滅させることが.多くの実験で証明されている。 Vernerisらの実験によると.培養過程でFasLを発現しているCIK細胞は.FasL+腫瘍細胞によって引き起こされるエフェクター細胞のFas-FasLアポトーシスに抵抗することができ.またFas+腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することができ.腫瘍細胞の慢性的な殺傷の役割を果たし.抗腫瘍活性の長期的な持続性を確保できることが示唆された。Sunらは.CIKによる胃がん細胞の殺傷について研究したところ.MGC-803は.CIKが腫瘍細胞に対する直接的な抑制効果を有するだけでなく.身体の免疫系の反応性を調節することによって.間接的に腫瘍細胞を殺傷できることを発見した。 Sunらは.CIK細胞がp53.C-myc.Bcl-2の発現をダウンレギュレートし.Baxの発現をアップレギュレートすることによって.早期には腫瘍細胞死を.後期には腫瘍細胞の壊死を誘導することを発見した。 T細胞の増殖と活性化を促進する。 Ren Huanらは.CIK細胞のin vivo抗腫瘍効果は.宿主におけるT細胞の増殖と活性化の促進に関連している可能性があると結論づけた。 また.原始的なCD3+CD56+ T細胞は.生体内でCIKを注入された後.宿主生体の状態や腫瘍抗原の刺激下で殺腫瘍活性を持つ細胞傷害性T細胞（CTL）に変化し.抗腫瘍の役割を果たすと推測されている。