1.分類原理の統一
第3版のWHO腫瘍分類が前2版と大きく異なる点は.形態学的に記述された組織亜型だけでなく.すべての腫瘍を個別の疾患とみなしたことである。 他の冊子と同様に.すべての骨腫瘍とその変異型について.診断基準.病理学的特徴.関連する遺伝子変化.新しいICO-10コードを含む疾患別に厳密に記述し.発生率.年齢.性別分布.病巣位置.臨床症状.そして 徴候.病理学.遺伝学.予後因子。
第2版では.骨髄腫瘍（円形細胞腫）を.ユーイング肉腫.骨原性神経外胚葉腫瘍（ES/PNET）.骨悪性リンパ腫.骨髄腫の4つに分類しています。 ユーイング肉腫の組織発生については議論があり.PENTはユーイング肉腫と似ているが異なる点もある小細胞の悪性腫瘍であると考えられていました。 悪性腫瘍 最近の免疫組織化学的研究により.両者ともCD99とNSEを発現していることが示され.細胞遺伝学的研究により.両者に頻繁に起こる非ランダムな染色体転座t（11；12）の存在が確認された（q24；q12）。 そのため.新しい分類では.ユーイング肉腫／原発性神経外胚葉性腫瘍を神経外胚葉性分化の程度が異なる同一の腫瘍として扱い.光学顕微鏡.免疫組織化学.電子顕微鏡で神経外胚葉性分化の証拠がない腫瘍にはユーイング肉腫という用語を使用し.一方PENTはこれらの方法の一つ以上によって神経外胚葉性分化が特徴付けられるとされています。
2.腫瘍の種類を若干追加・削除しています。
第2版と比較して.腫瘍の分類が若干変更され.種類も若干の追加・削除が行われています。 腫瘍の分類は.ES/PENTと造血器腫瘍に分けられる「骨髄腫瘍」と.線維性.線維性組織球性.平滑筋.脂肪原性.神経性腫瘍に分けられる「その他の結合組織腫瘍」を除いて.「骨髄腫瘍」と「造血器腫瘍」に分類されています。 その他の腫瘍のカテゴリーについては.変更はありません。 腫瘍のカテゴリーに追加や削除はほとんどないが.その理由は理解されるべきであり.以下に記述する。
(1)軟骨系腫瘍
多発性骨軟骨腫および軟骨腫症は.遺伝性疾患を基盤として発生し.臨床病理学的および遺伝学的に特異な特徴を有しています。 真の「悪性」軟骨芽細胞腫の存在については議論があり.ほとんどの学者はこの腫瘍は実際には放射線照射後の肉腫であるか.単に誤診であると考えているため.新しい分類から除外された。 滑膜軟骨腫症は.骨由来ではないが.軟骨性の原発病変で.局所破壊的な挙動を示す腫瘍性であるため.本分類に含まれる。
(2) 骨形成性腫瘍
骨腫は現在.腫瘍ではないと考えられるため.削除した。 攻撃性（悪性）骨芽細胞腫は.臨床的に局所的に攻撃的な挙動を示すが.形態や遺伝学的な特徴は典型的な骨芽細胞腫と基本的に変わらないので.骨芽細胞腫で記載する。 二次性骨肉腫は.パジェット病.放射線照射.その他の既往の異常に続発することが多い。 患者さんは高齢で.約1/3が扁平骨に位置しています。 比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）研究により.照射された骨肉腫のDNAコピー数損失は
前者は3pロスを示すことが多かった。 また.散発性骨肉腫よりも照射性骨肉腫の方がTP53変異の割合が有意に高かったため.二次性骨肉腫は別に記載しています。
(3)巨細胞腫
ほとんどすべての骨病変に巨細胞が存在する可能性があり.時にはそれが大量に存在することもあります。この分類では.巨細胞腫の診断において臨床的および病理学的特徴の重要性が特に強調されています。 巨大細胞は骨格の成熟後に発生し.女性にやや多い。典型的な部位は長骨と椎骨の骨端である。顕微鏡的に見ると.腫瘍は円形または卵形の単核間充織細胞と巨大細胞が多かれ少なかれ均一に分布し.この二つの成分が結合し.巨大細胞の核は単核間充織細胞のものと酷似していることである。 時に巨大細胞腫は悪性化することがあり.巨大細胞腫の悪性化と名付けられた新しい分類では.巨大細胞腫から発生する悪性度の高い肉腫（原発性）.あるいは以前に巨大細胞腫と診断された部位から発生する悪性度の高い肉腫（続発性）と分けて記載されています。
(4) 血管系腫瘍
中間血管腫瘍は新分類から削除され.内皮性血管肉腫は低悪性度血管肉腫とされ血管肉腫に含まれます。 血管上皮腫と悪性血管上皮腫は.真の血管周囲細胞由来の腫瘍であることが知られていないため.除去される。
(5) その他
新分類では.骨の平滑筋腫瘍と脂肪腫が追加され.骨の神経線維腫は削除されました。 その他の病変としては.近位関節骨嚢胞.骨端の線維性欠損（非骨化性線維腫）.骨化性筋炎.副甲状腺機能亢進症の褐色腫瘍.骨端内嚢胞.巨大細胞（修復性）肉芽腫が削除されています。 小児の長骨端によく起こる病変である骨端の線維性欠損を削除したことは.合理的とは思えない。 新分類に2つの病変が追加されました。
エルドハイム・デスター病は.脂質を含んだ組織球が骨や内臓に浸潤し.線維化や骨硬化を起こす稀な組織球性増殖性疾患である。 胸部
wall hamartomaは.乳幼児の肋骨に発生する.主に軟骨からなる間葉系組織の非腫瘍性増殖と動脈瘤性骨嚢胞の混合物である。
3.卓越した遺伝子タイピング
新しい分類の最も顕著な特徴は.腫瘍の組織型と遺伝子型に同等の重要性が与えられていることである。 骨腫瘍の種類によっては.非ランダムな遺伝子変化が頻繁に起こり.これらの特徴的な遺伝子変化は.腫瘍の発生.診断.分類.予後にとって非常に重要な意味をもっている。 しかし.他のいくつかの骨腫瘍における遺伝子変化はまだ十分に理解されておらず.さらなる調査が必要です。 以下にその例を示す。
(1) 骨軟骨肉腫および二次性軟骨肉腫
骨軟骨腫が発生異常なのか.それとも真の腫瘍なのかについては.これまで議論がなされてきました。 細胞遺伝学的研究により.EXT1遺伝子座である8q22-24.1に関わる異常の存在が確認され.軟骨帽から分離したDNAのマイクロサテライト解析により検出されたLDHのほぼすべてがEXT1遺伝子座にあった。FISHでも8q24.1遺伝子座の欠損が判明し.DNAフローサイト解析により軟骨帽における異数性（DNA index 0.88-1.17). 以上のことから.散発性あるいは遺伝性の骨軟骨腫が真性腫瘍であることが示唆される。
成長板軟骨細胞におけるEXT1遺伝子の不活性化は.IHh/PTHrPおよびFGF/FGFRシグナルのダウンレギュレーションをもたらし.骨軟骨腫の形成に寄与している。 Rb.TP53.EXT(L)遺伝子の関与は.LDHの多発.異数性.非特異的染色体異常などの遺伝的不安定性をもたらし.タンパク質レベルでは.PTHrPやbcl-2の発現上昇により.骨軟骨腫から二次性低悪性度末梢型軟骨肉腫への変容に寄与しています。 染色体多倍体化とTP53の過剰発現が重なり.最終的に悪性度の高い軟骨肉腫に進行します。
(2) 骨肉腫
骨肉腫の多くは.複雑なクローン性染色体数・構造異常.DNAコピー数獲得.LDHの高発現.分子遺伝学的変化.遺伝子産物の過剰発現が認められる。 これらの遺伝子異常は非特異的であるが.1p21-23.3q26.8121-23.12q13-15.17p11-12が最も多く.MYC.MDM2.CDK4などの遺伝子やMET.FOS.MYCの過剰発現が関わっている。MYCコピー数の増加.CDK4.MDM2増幅により骨腫瘍の予後不良が示唆された。
(3) 巨大細胞腫
最も一般的な染色体異常はテロメアと関連しており.11p.13p.14p.15p.19q.20q.21qのテロメアが最もよく関与している。 線維性組織球性反応を伴う巨大細胞腫は，典型的な巨大細胞腫と核型的に区別されないことから，これらの病変は線維性黄色腫瘍というよりも，真の巨大細胞腫であると考えられる。
(4）ユーイング肉腫／原発性神経外胚葉腫瘍（ES/PENT)
ES/PENTの約85%にEWS/FLI1遺伝子融合を伴う性染色体t(11;22)(q24;q12)転座が頻発し.約10-15%にEWS/ERG遺伝子融合を伴うt(21;22)(q22;q12).さらに.t(7;22, t(17;22, t(2;22) 転座.および.が存在する。 inv(22)などの異常がある。 これらの頻繁に起こる非ランダムな染色体転座は.ESとPENTが同じ腫瘍であることを確認するだけでなく.t（11;22）の存在を検査し.他の小丸細胞悪性腫瘍と鑑別することにより.ES/PENTの診断も可能にします。
(5) その他
骨の線維性組織増殖性線維腫は.軟部組織の靭帯様腫瘍と同様に.非ランダムに染色体異常+8と+12を有している。 長骨エナメル芽腫は.主に7.8.12.19番染色体の獲得という非ランダムな染色体数異常を示し.これらの変化は.線維性角化症様骨エナメル芽腫にも見られるものです。 骨繊維異形成の染色体数異常は+7と+8を含むことが多く.エナメル芽細胞腫との関連が示唆される病変である。 非定型」または「ユーイング様」エナメル芽細胞腫が文献に報告されており.細胞遺伝学.FISH.RT-PCRを組み合わせてこの腫瘍の存在を確認している（11；22）ため.この腫瘍は.以下のように呼ばれるべきものである。 “エナメル形成細胞腫を伴うユーイング肉腫”。 ランゲルハンス組織球性過形成症（LCH）の遺伝子研究により.X染色体の不活性化の存在が確認され.LCHがクローン性増殖性腫瘍性病変であることが示唆された。
4.骨軟部腫瘍に関連する新しい先天性・遺伝性症候群
近年.遺伝子異常が腫瘍形成にどのように影響するかの理解が急速に進んでいる。 以下に.骨腫瘍に関連するいくつかの症候群の臨床的.病理組織学的.遺伝的特徴について簡単に説明する。
(1) 遺伝性多発性骨軟骨腫
小児および青年期に発症する常染色体優性遺伝の疾患で.男女比は1.5：1.患者の約62％が家族歴が陽性であることが知られています。 臨床的には.主に四肢の長骨.特に膝周辺に.先端を有する／有しない複数の腫瘤として現れる。 組織学的には典型的な骨軟骨腫で.約0.5〜3％が悪性化し.悪性化の大部分は末梢性軟骨肉腫の二次的なものである。 多発性骨軟骨腫は遺伝的に不均一であり.EXT遺伝子のいずれかの変異が関与している。 最も多い遺伝子は8q24のEXT1と11p11-12のEXT2で.多発性骨軟骨腫の家族における変異率はEXT1が44％-66％.EXT2が27％であった。 また.19qにあるEXT3遺伝子のほか.上記遺伝子と同様のEXTL1.EXTL2.EXTLT3の新規変異も同定された。
(2) 内因性軟骨腫症（オリエ病.マフッチ症候群など）
Ollier病は.骨.特に四肢の短管状骨と長管状骨を侵す多数の軟骨腫瘤を特徴とする発達異常である。 皮膚.軟部組織.内臓の血管腫を併発した場合.Maffucci症候群と呼ばれる。 オリエ病は幼児に発症し.性別に関係なく.多くの場合.手足の指の腫れとして現れます。 内因性軟骨肉腫は.主に四肢の管状骨に発生しますが.片方の肢に多い傾向があり.時に骨盤や肋骨を巻き込み.約15～30％の患者様に悪性化し.大部分は軟骨肉腫となります。 また.真皮.皮下組織.内臓に血管腫が発生し.その多くは海綿状血管腫.時に紡錘形血管腫となり.血管成分は血管肉腫に悪性化することがあります。 分子遺伝学的解析により.Ollier病に起因する軟骨肉腫は.RB1およびCDKN2A腫瘍抑制遺伝子の染色体バンド上にLDHおよびTP53の過剰発現があることが示されている。 副甲状腺ホルモンと副甲状腺ホルモン放出タンパク質（PTH/PTHrP）をコードするPTHR1遺伝子の変異も.最近.オリエル病で証明された。
(3）マッキューン・アルブリンク症候群（MAS: McCune-Albringht syndrome）
MASは.GNAS1遺伝子の変異による多骨性線維異形成.カフェオレ色の変色.機能亢進型内分泌障害などを特徴とする散発性疾患です。 粘液性嚢胞.単純性骨嚢胞.動脈瘤性骨嚢胞があります。 線維性異形成は.骨肉腫や時には軟骨肉腫.線維肉腫.悪性線維性組織球腫に悪性化することがあります。 GNAS1（guanine nucleotide-binding protein, 2-stimulant active polypeptide 1）は.Gタンパク質2刺激性サブユニット（Gsα）をコードする遺伝子で.遺伝的には20q13に位置しています。
(4）その他の網膜芽細胞腫症候群（Retinoblastoma Syndrome）
13q14.1に位置するRB1遺伝子の生殖細胞変異によって引き起こされる。 両側性の家族性網膜芽細胞腫を引き起こし.しばしば骨肉腫.線維肉腫.軟骨肉腫.ユーイング肉腫.松果体腫瘍などの第二部位の原発腫瘍の発生を伴う。 8q24.3に位置するRECQL4遺伝子の変異によって引き起こされるロスマンド・トムソン症候群は.様々な皮膚異常.骨欠陥.若年性白内障.早期老化を引き起こし.以下を発症する素因となります。 Wemer症候群は.8p11-12にあるWRN遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性障害であり.骨肉腫を含む様々な新生物および非新生物疾患を引き起こす可能性があります。