I. ローゼンのTプロトコル
1973年.Rosenは大きな腫瘍の切除と人工関節置換術の準備をしている患者に.術前のVCR.HD-MTX-CF.ADM化学療法（T5レジメン）を併用し.術後の腫瘍組織の壊死の程度によって術後化学療法レジメンを決定した。 Grade III-IVの症例では術後もT5レジメンを継続し.Grade I-IIの症例では術後レジメンをT4.すなわちCTXの追加に変更し.ネオアジュバント化学療法を最も早く適用している。 その後.ローゼンは.骨肉腫におけるBCD併用療法の有効性に基づき.TレジメンにBCDを追加し.投与薬剤数の増加と投与期間の延長を特徴とするT7レジメンとしました。 1978年.RosenはT10レジメンを考案し.術前化学療法でグレードI-IIに反応した患者.特に肺転移のある患者にシスプラチンを追加し.術後にDDPを追加して生存率を改善することに焦点をあてた。Rosenの研究では.T10レジメンはT7レジメンより優れており.5年無再発生存率は54-68％.全生存率は64-80％とされたが.CCSG（小児がん研究会）とCOSS-82ではT10レジメンを臨床的に再検討し.Rosenと反対の結果を得た。 Rizzoli試験の結果でも.T10レジメンは患者の生存率を向上させず.長期間の追跡調査を行ってもT10とT7レジメンの間に生存率の有意差は認められなかった。 研究間の比較は難しいが.RosenのT10レジメンは有効ではあるが.複雑で副作用のあるレジメンであり.一部のセンターで治療された少数の症例では期待する効果が得られなかった可能性があることは疑いない。 T12レジメンの特徴は.術前化学療法が良好な患者さんに対して.術後はBCDを1回.HD-MTXを2回のみ投与し.術後薬の使用量を減らすことにあります。 1991年.RosenはT12レジメンに現在骨肉腫に有効とされているIFOを追加し.T19レジメンとし.術前の 化学療法の有効性（表 31-5-1）。
表 31-5-1 T19 レジメン
A. メトトレキサート
12000mg/m2 i v 1週目.2週目
B. イソシクロホスファミド
2000mg/m2/d i.v. 初日から6日目まで
C. メトトレキサート
12000mg/m2 i vを2週連続で投与.Bから2週後
D. イソシクロホスファミド
2000mg/m2/d i v 1日目から6日目まで.Bから3週間。
E. メトトレキサート
またはシスプラチン
アドリアマイシン
12000mg/m2 i vを2週間投与した後.2週間D
120mg/m2 i v 初日.Dから2週間後
60mg/m2 i v 1日目.Dから2週間後
F. 外科的切除
注）術前評価と標本壊死率がCR+PRに達した場合.術後2週間から術前化学療法レジメンを延長する。
CR+PRが得られない場合は.術後化学療法をEからシスプラチン＋アドリアマイシンの術前レジメンに変更する。
Cossスタディプロトコル
Cossは.German-Austrian Collaborative Study Group on Osteosarcoma Chemotherapyの略称で.「骨肉腫化学療法に関するドイツ・オーストリア共同研究グループ」のことです。 1977年以降.Coss-77.Coss-80 .Coss-82.Coss-86と一連の化学療法レジメンが研究されてきた。 Coss-86（表31-5-2）はCoss-80化学療法レジメンに基づき.さらに化学療法レジメンを充実させ.さらに は.予後不良の患者さんの生存率を向上させます。 Coss-80とは異なり.シスプラチンは単剤ではなくIFOとの併用となった。Coss-86の別の研究では.DDPの動脈投与により局所化学療法の効果を高め.四肢温存のさらなる向上を目指したが.その結果は術前化学療法による腫瘍壊死の割合は全身化学療法の効果に及ばないことが示された。 また.化学療法後の腫瘍壊死の程度を病理組織学的に判定し.標本内のプラチナ量を測定した結果.最終的に局所腫瘍の再発率を低下させ.生存率を向上させることに成功しました。
III. JeffeのTIOS（treatment and investigation of osteosarcoma）化学療法プロトコール
1980年代初頭.JeffeはMTXとDDPによる動脈投与による術前化学療法の有効性を比較するTIOS-Ⅰ（80年代前半〜85年）とTIOS-Ⅲ（85〜89年）の研究を立案した。 DDPを経動脈的に投与する術前化学療法はMTXよりも有意に有効であること.有効性はDDPの投与回数と累積量に関係すること.術前化学療法の効果が不十分な患者には術後集中化学療法で生存率を改善できること.化学療法の有効性が向上すれば四肢温存率が上がること.今後の化学療法の開発は有効性が低い患者を見分けて.生存率を改善する適切な線量強度で化学療法を施行することと結論付けました。
IV.リッツォーリ研究所での化学療法（Bacci)
イタリアの著名な骨腫瘍センターであるリッツォーリ研究所は.1972年から骨肉腫に対する化学療法を研究し.1983年からネオアジュバント化学療法を適用し.アジュバント化学療法の意義.四肢温存の安全性.MTX高用量と中用量の効果.ネオアジュバント化学療法の動静脈2ルート投与による効果に注目し.常にプロトコールを更新しています。 1991年.Bacciは125例の骨肉腫にMTX.DDP.ADMを併用し.そのうち74％がグレードIIIとIVで.2年生存率は87％であった。 87％。MTXとDDPによる治療を受けた別の127人の患者群では.グレードIIIとIVが52％を占め.2年生存率は59％であった。 現在.当研究所では.骨肉腫に対してデュアルパスによるネオアジュバント化学療法を行っており.1～3年のフォローアップで無腫瘍生存率87％.局所再発率8％.四肢温存率92％の持続的な成績を上げています。
V. 米国CCGプログラム
1991年.Miserらは骨肉腫の治療にIFO（イソシクロホスファミド）を使用したMayo Clinicの研究結果を報告しました。 IFO.HD-MTX.Doxorubincinを併用し.grade III-IVの組織学的奏効率は85%であった。 これは.骨肉腫の化学療法でこれまでに達成された最高の結果です。 その結果.CCG（Children’s Cancer Group）は.1993年にIFOの効果を再現して一般化することを目的として.CCG7921試験プロトコルを設計しました。 このプログラムは現在も研究中です。
1991年.Leinermanは再発骨肉腫の治療にMTP-PE（Muramyl Tripeptide-Phosphatidyl Ethanolamine）を使用した予備的結果を報告し.腫瘍組織が線維組織に囲まれ.炎症性細胞が浸潤し.腫瘍細胞のほとんどが死滅したことを明らかにした。 の腫瘍がある。 多くの前臨床試験や臨床試験でMTP-PEの有効性が示されていることから.CCG7921プロトコールにはMTP-PEの試験が含まれています。CCG7921プロトコールでは10週間の術前化学療法が計画されており.患者をADM.HD-MTX.IFOを行うA群.IFOではなくCDPを行うB群にランダムに分け.2群間の効果の差を観察しIFOの有効性について判断しています。 MTP-PEも両群で術後にランダム化された（表31-5-3）。 現在進行中の第III相CCG-POG93-51試験は.CCGレジメンの免疫療法が骨肉腫患者の生存率を改善するかどうかを示すものである。
表 31-5-3 CCG7921 のレジメン
術前化学療法
術後化学療法
グループA
アドリアマイシン
シスプラチン
メトトレキサート大量投与
アドリアマイシン
シスプラチン
メトトレキサート大量投与
バイオプシー
ランダム化されたグループ
A群 + MTP-PE（トリペプチドホスファチジルエタノールアミン）
アドリアマイシン
シスプラチン
メトトレキサート大量投与
化学療法評価
手術
アドリアマイシン
シスプラチン
メトトレキサート大量投与
MTP-PE
グループB
アドリアマイシン
イソシクロホスファミド
メトトレキサート大量投与
アドリアマイシン
イソシクロホスファミド
メトトレキサート大量投与
B群 + MTP-PE（トリペプチドホスファチジルエタノールアミン）
アドリアマイシン
イソシクロホスファミド
メトトレキサート大量投与
アドリアマイシン
シスプラチン
メトトレキサート大量投与
MTP-PE