現在.肺がんの免疫療法といえば.「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれる大きな分類の薬剤が最もよく知られています。 その中で最も注目されているのがPD-1/PD-L1阻害剤ですが.CTLA-4阻害剤と呼ばれる重要な薬剤群も存在します。
CTLA-4阻害剤とは何ですか？
CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4）は「細胞障害性Tリンパ球関連タンパク質4」の中国語名で.確かにこのややこしい名前は覚える必要がないですね。CTLA-4は活性化すると「正のエネルギー」を放出するのではなく.T細胞の機能を阻害し.抗腫瘍効果を弱めてしまうのです。 この効果を打ち消すためには.CTLA-4と「戦う」必要があるため.科学者たちは「CTLA-4阻害剤」などの薬を開発したのです。
現在.米国で販売されている主なCTLA-4阻害剤はイピリムマブです。
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CTLA-4阻害剤は肺がん患者さんにも使えるのでしょうか？
米国で販売されているイピムマブは.現在主にメラノーマに使用されており.肺がんに対するルーチン治療にはまだ入っていませんが.科学者たちは肺がん患者を対象に臨床試験を開始しています。
非小細胞肺がん（NSCLC）
非小細胞肺がん（NSCLC）とは？
第II相試験では.未治療の進行性NSCLC 患者204名を3群に分け.そのうち2群には標準化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）にイピリムマブを併用投与しました
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その結果.化学療法単独群に比べ.順次投与群は全生存期間中央値を約4カ月延長し.最も良好な治療成績であることがわかりました（下表）。
| 対照群 | 同時刻グループ | シーケンシャルグループ | ||
| トリートメントプロトコル | 標準的な化学療法 | イピリムマブ＋化学療法を4サイクル行った後.プラセボ＋化学療法を2サイクル行う | プラセボ＋化学療法を2サイクル行った後.イピリムマブ＋化学療法を4サイクル実施 | 。 |
| 全生存期間(OS)中央値 | 8.3ヶ月 | 9.7ヶ月 | 12.2ヶ月 | |
| 全再発率 | 18% | 21% | 32% |
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また.CheckMate-012と呼ばれる別の臨床試験では.未治療の進行性NSCLC患者を対象に.Nivolumab（ナブマブ.PD-1阻害剤）とIpilimumabの併用による効果を検討しました。 その結果.腫瘍細胞の50％以上がPD-L1を発現している患者さんにおいて.最大92％の患者さんで腫瘍の大きさが30％以上縮小し.大きな効果が確認されました。
| ニボルマブ＋イピリムマブ | 客観的寛解率（ORR） | 1年後OS率 |
| 全例（PD-L1発現の有無にかかわらず） | 43% | 76% |
| PD-L1の発現が50%以下でないこと | 92% | 100% |
| PD-L1の発現が1%未満でないこと | 57% | 87% |
| PD-L1発現率 >1% | 21% | 53% |
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国際的に権威のある米国NCCNガイドラインでは.研究エビデンスがまだ強固でないため.現在.NSCLCの治療にイピリムマブを推奨していません。
小細胞肺がん（SCLC）
SCLCは.今日の肺がん治療において最も困難な領域の一つです。 近年では.国際的にも多くの臨床試験が行われています。
2016年.先進化学療法後に進行したSCLCの患者さんにおいて.ニボルマブ単独.あるいはニボルマブとイピリムマブの併用により.生存期間が有意に延長することが.有力医学誌に発表されました。
| 単剤投与群 | 2剤併用投与群 | |
| 治療レジメン | ニボルマブ | ニボルマブ＋イピリムマブ |
| 2年生存率 | 14% | 26% |
| ORR | 11% | 23% |
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この数値は.すでに従来の化学療法の有効性を上回っています。 その結果.2017年の米国NCCNガイドラインでは.ニボルマブ単独.またはイピリムマブとの併用が再発SCLCの二次治療として推奨されています。 ただし.2剤併用は単剤よりも副作用が大きいことは留意しておく必要があります。
CTLA-4阻害剤の副作用について教えてください。
どのような治療法にも有毒な副作用はつきものです。 CTLA-4阻害剤は.肺がん研究において良好な有効性を示していますが.その重篤な毒性副作用も無視することはできません。 CTLA-4阻害剤は.PD-1阻害剤.PD-L1阻害剤と比較して.より重篤な副作用が生じる可能性があり.その主なものは.そう痒症.発疹.腸炎.肝炎.肺炎.内分泌かく乱作用などで.特に重度の大腸炎を引き起こす可能性があるとのこと。
CTLA-4阻害剤は.現在.肺がん治療においてPD-L1阻害剤やPD-1阻害剤よりも目立たない存在であり.科学者はその効果を最大限に発揮させるべく.新しい組み合わせの探索に励んでいるところです。
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共著者：広東省人民病院 李雪涛先生 広東省肺癌研究所
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