小児における多発性硬化症の診断基準
小児および成人における多発性硬化症の診断は.CNSの一部における炎症性疾患活動およびその経時的分布の証拠に依存する。 これまでの診断基準では.復旦大学華山病院神経科で10歳以降に発症した多発性硬化症も含まれていましたが.2010年のマクドナルド診断基準では.小児の多発性硬化症の診断が正式に取り上げられ.小児の多発性硬化症患者におけるMRIの使用について具体的な言及がなされています。
増悪時に多発性硬化症の確定診断ができるのは.多発性硬化症の典型的な臨床的特徴と.MRIで最もよく見られる4つの部位（脳室周囲.皮質下.脳幹.脊髄）に2つのT2病変があり.非増強病変と同様に少なくとも1つの臨床的に安静な増強病変があることを示すMcDonald基準特有のものである。
2010年版McDonald診断基準の感度と特異度が.特にベースライン検査に適用した場合に.小児集団で評価されています。 すべての研究で2010 McDonald Criteriaの感度が向上しており.2010 McDonald Criteriaが多発性硬化症の早期診断に使用できることが示唆された。
小児後天性脱髄症候群患者212名を対象とした研究では.2年以上の前向き臨床評価とMRI評価を行った結果.ベースラインで適用した2010年版基準は.その後の多発性硬化症の診断に対して感度100%.特異度86%.陽性予測値59%.陰性予測値100%であることがわかりました。
後天性脱髄症候群を呈した小児を除外し.11歳以上の小児に基準を適用した場合.基準の陽性的中率は76％に上昇し.成人の初発集団で観察された結果と一致する。 2010年のMcDonald診断基準では.脊髄病変は4つの空間的散在病変の1つとして挙げられている。 しかし.臨床症状から脊髄の病変が示唆されない限り. 脱髄児に脊髄の画像診断を定期的に行うことはない。
しかし.検査しても.脊髄のT2高信号病変は通常臨床的には静穏であり.調査した36人の子供のうち10人（27％）だけが病変を拡大していた。 後天性脱髄症候群のエピソードを持つ子供の画像研究によると.脊髄の画像診断により2010年の診断基準の診断力が10％向上したことが示されました。
ベースラインで2010年マクドナルド診断基準を満たした多発性硬化症の子供たちと.MRIで基準を満たさなかった子供たちを比較したところ.発症後数年間の再発率はほぼ同じで.拡張障害状態尺度スコアも両群間に有意差はありませんでした。 このことから.2010年のMcDonald診断基準は.より臨床的に重症の多発性硬化症の子どもを選択するものではないことが示唆された。
臨床的特徴および転帰
一次進行性多発性硬化症は.小児および青年ではまれであり.もし存在するならば.代替診断を除外するために.より詳細な評価が必要である。
発症年齢の異なる集団における臨床像の研究では.11歳未満の患者は.高齢の患者に比べ.多巣性の特徴を示し.脳幹への浸潤や運動障害を生じやすく.急性障害が多い可能性があります。 しかし.低年齢の子どもたちが.軽度の感覚障害を明確に表現したり.軽度の視覚障害の症状を親に知らせたりする能力も考慮すべき課題です。
ある研究では.成人発症のMS患者110人と比較して.21人の小児MS患者が発症後数年以内に再発する頻度が高いことが示されました。 ドイツで行われた小児MS患者88名のレトロスペクティブな解析によると.初発後1年以内の年間平均再発回数は小児群が2.2回.14-16歳群が1.8回と最も多く.年間再発率は5年目までに両群とも大幅に減少していました。 このドイツの研究では.治療による影響は十分に評価されていませんが.80％以上の子どもたちが免疫調整剤の投与を受けています。
初発から障害（EDSSスコアで評価）の発現までの期間は.成人のMS患者さんに比べて小児期発症のMS患者さんの方が長いのですが.障害発現の生物学的年齢は小児期発症の患者さんの方が10年早くなっています。 前述のドイツの研究では.88人の小児のEDSSスコアの中央値は.発症後2年で1未満.10年で1.2.15年で2.5であった。
小児期のMSは.教育や脳の成熟が盛んな重要な形成期に発生します。 小児MSの300例以上を集めた3つの研究の結果.患者さんの30％に実行機能.処理速度.視覚運動統合などの認知機能障害があり.最もよく影響を受ける機能は注意であることがわかりました。 発症年齢が若く.知的機能スコアが低いほど.認知機能領域における障害がより深刻であることが予測されました。
学業成績の指標もMS患者の影響を受けており.ある研究では.MSを持つ子どもの26％が数学の成績が悪いことが示されています。 2件の縦断的研究の結果.1年後に28人.7人に認知機能の低下が見られ.2年後に56人.42人に認知機能の低下が見られることが判明した。 認知機能とMRIの特性との相関については後述する。 認知リハビリテーションも活発に議論されている分野ですが.認知予備能を高め.認知機能を改善する効果的な介入は報告されていません。
多発性硬化症の小児におけるMRI
MRIによる疾患活動性の解析
小児MS患者の多くは若年であり.MRIによる不顕性病変の自然成長には年齢による自己制限があるため.成人MS患者に比べて初発時の病変負荷は低いという仮説がある。
しかし.小児期発症の患者さんと成人期発症の患者さん（罹病期間を一致させ.早期に画像診断を行った）のT2病変の体積を解析したところ.両群で同程度の体積であることがわかりました。 成人発症例ではT1病変が大きかったが.小児発症例では硬膜下病変のT1像が大きくなっていた。 これらのMRI検査の結果は.小児期発症のMS患者において脳幹症状の発生率が高いと報告されていることと一致する。
より大規模なコホート研究において.病変の評価だけでなく.病変の負担をさらに複合的に検討する必要がある。 臨床現場におけるMS患者の評価には.標準的なMRIスコアリング法が提案されています。 米国小児多発性硬化症ネットワークの画像データの解析により.標準化されたMRIプロトコルの重要性が再確認された。
MRIによる局所および全脳の統合性解析
拡散テンソル画像（DTI）や磁気共鳴転写画像（MTI）など.従来とは異なるMRIシーケンスを用いた研究により.脳組織の構造的完全性に関する新しい知見と理解が得られています。 DTIを受けた小児MS患者のコホート研究では.年齢をマッチさせた健常児と比較して.MS患者では外見上正常に見える脳の白質における異方性分率（FA）の低下が.葉内および脳梁に認められました。 両群で一貫したFAの差が観察されたが.拡散率の差は両群で一貫していなかった。
若年MS患者34名を対象とした研究において.FAの低下は.数学の成績不良や処理速度の低下と関連することが示された。 2つの線維束に基づく解析の結果.14人のMS患児と10人のMS患児でそれぞれ正常白質の外見上のFAが減少していることが示された。 全体として.これらの研究の結果は.初期のMSではミエリン構造の崩壊があることを示唆しているが.MSにおけるミエリンの経時的変化をさらに評価するためには.線維束解析だけでなく.より大規模な一連の評価が必要である。
MTRイメージングは.主に水素イオンが高分子に結合し.MRパルスによって活性化されたとき.遊離の水素イオンとは異なる興奮を伝達する能力を利用したもので.ミエリンの完全性を評価する方法として使用できる。 MTRは脱髄病巣では正常白質と比較して低下するが.ミエリン鞘が再ミエリン化されると上昇する。
11人の青年と11人の成人MS患者を含む研究では.22人の健常対照者と比較して.MS患者では外見上正常に見える脳組織でMTRの異常が見られた。 小児MS患者におけるMTR解析の適用をさらに完全に理解するためには.長期的で大規模なコホート研究が必要です。
特に小児患者では.年齢的に予想される成熟した脳の発達に対するMSの脳容積への影響が検討されています。 平均年齢15.2歳の38人のMS患者を対象とした横断的解析において.MS患者の全脳容積は年齢に応じて予想される対応値から1SD減少することが示された。
視床体積は.全脳体積で補正しても.小児MS患者においてより関与しやすく.初期MSにおける視床の感受性を示唆するものであった。 小児期発症のMS患者では.視床と脳梁の体積減少により.認知機能障害を持つ患者と認知機能に問題のない患者を区別することができます。
機能的MRI
安静時画像であれ.特定のニューロン接続であれ.神経ネットワーク活動に関する情報を提供する機能的MRIの可能性は.MS研究においてますます関心を集めている分野である。 機能的MRIを適用した17人の小児MS患者の研究では.成人患者と比較して小児MSでは正常な結合係数が示され.特定のタスクの下で結合が増加することが示された。 特定の感覚運動タスクについて分析したところ.小児期発症のMS患者は機能的予備能が保たれていた。 著者らは.小児期発症のMS患者では.結合性が保たれていることが.早期障害のレベルの低さを説明する可能性があると仮定している。
MSの小児における機能的MRI研究には.発育期の小児における年齢増加に伴う神経ネットワークの正常な変化.患者によって異なる神経ネットワーク能力の個人差.疾患の進行に伴い脳内結合性の代償的増加に続いて結合性の減少をもたらす可能性のあるMS関連の変化などの限界があるかもしれません。 これらの異なるタイプのアプローチを特定し.サンプルサイズを増やすために.さらなる研究が必要です。
病態生理の理解
遺伝的・環境的リスクファクター
小児および成人のMS患者において.最も強力な遺伝的危険因子は主要組織適合性複合体（MHC）に存在するHLA-DR対立遺伝子特異的ハプロインフォースメント変異であり.強力ではない遺伝的危険因子はほとんどの免疫関連機能に関する遺伝子のサブセットにおける1塩基多型である。 小児MS患者64名.単相性後天性脱髄症候群の子ども206名.対照者196名を対象に.HLA-DRB15対立遺伝子の頻度を評価したところ.DRB1*15対立遺伝子を少なくとも1つ持つ子どもはMSと診断される確率が高いことが示されました。 小児期の多発性硬化症.ウイルス感染.HLA-DR15*01の相関は.米国のコホート研究でも報告されています。
小児後天性脱髄症候群188例（うち53例は多発性硬化症と診断）と成人発症の多発性硬化症466例および成人対照2046例を比較した研究では.ゲノムワイド関連解析（GWAS）により57の一塩基多型（SNPs）が同定されました。
これらのSNPsの頻度は.成人発症のMSと同様に.単相性後天性脱髄症候群の子どもよりもMSと診断された子どもで検出されやすいことがわかった。 成人のMS患者を対象に行われた大規模なGWAS研究の結果は.小児患者では再現されないが.成人の研究で関与した候補遺伝子領域は.小児でも評価することができる。
いくつかのコホート研究により.ビタミンDの欠乏が小児のMSの危険因子であることが示されており.ビタミンD濃度と再発率の相関が示されています。 多発性硬化症のリスクの増加は.青年期とも関連しており.この関連は.肥満と低い血清ビタミンDレベルとの関連によって混乱させられるかもしれない。 しかし.1830人の患者と2015人の対照者を含む成人の多国籍研究において.思春期に肥満の既往がある患者では.ビタミンD値の低さが多発性硬化症のリスク上昇と関連していることが示されました。
特定の感染症がMSの原因であるという明確な証拠はないが.特定のウイルスおよび寄生虫感染への曝露は.MS発症リスクの上昇および低下と関連している。小児期に発症したMS患者の85-88％は.同じ地域の健常対照者の44-77％と比較して.EBV遠隔感染の血清的証拠を示した。 ある研究の結果.小児期発症のMS患者では.EBVに曝露した健常対照者と比較して抗EBNA1血清力価が高いことが示されました。
EBVに感染している可能性のある人の免疫制御に関する1年間の研究では.毎月の口腔スワブによるEBV DNAの検出率は.同じ地域の年齢を合わせた対照者の20％に対し.EBV陽性のMSの子供では66％であることがわかりました。 小児期発症および成人期発症において.サイトメガロウイルス曝露とMS発症リスクとの間に負の予測的相関があった。 帯状疱疹ウイルス（HSV）曝露単独ではMSのリスクに影響しないが.HSV曝露と1つ以上のHLA-DRB15対立遺伝子を有する患者ではMSのリスクが増加した。
散発性後天性脱髄症候群の子どもを含む前向きなフォローアップ研究では.遺伝的要因.ウイルスへの曝露.ビタミンDの共存を分析しました。 その結果.3つのHLA-DRB15対立遺伝子.EBVの遠隔感染.血清ビタミンDの低値のすべてが.16人の患者（合計28人）のMSの最終診断と関連していることが明らかになった。
残りの12人は.3つの危険因子をすべて持っていたにもかかわらず.単相性の経過をたどった。 危険因子を持たない20人の子供のうち.最終的にMSと診断されたのは1人だけであり.3つの危険因子のいずれも.それが存在しない場合には予防効果がないことが示唆された。
脳脊髄液の分析
小児期に発症したMS患者107名を対象とした研究では.11歳未満で発症し脳脊髄液白血球数が上昇した40名の脳脊髄液特性を.青年期（11〜18歳）に発症した67名と比較しました。 また.11歳未満の小児の脳脊髄液には.11〜18歳発症の小児に比べて好中球が多く見られた。
クモ膜下腔における免疫グロブリン（OCB）合成は.厳密にはCSFに限定され（血清には限定されない）.多発性硬化症のマーカーとなるものである。 同じ研究で.CSF OCBは11〜18歳のMSの子供49人（63％）およびそれより若い年齢の患者21人（43％）で検出された。
後天性脱髄症候群の小児患者を含む研究では.170人中44人の患者でOCBが検出され.患者がその後MSと診断されるとその割合は60％増加しました。 88人のMS患者を含むドイツの研究では.OCBは11歳未満の患者47人中28人.11歳以上の患者41人中30人で検出された。その後のエピソードでCSF分析を繰り返すと.OCBは若い患者47人中43人.年配の患者41人中35人で存在することが示された。 OCBは高齢者41名中35名で見られた。
この研究では.脳脊髄液IgMの分析も行い.70人の小児患者のうち44人が髄腔内IgM合成を有していた。髄液IgMの存在は.特に発症後2年間と女性患者における再発率の上昇と関連していた。 これらの知見は次のコホート研究でも再現されず.成人のCSF IgMに関する結果とも一致しない。
後天性脱髄症候群の子供19人の脳脊髄液のプロテオーム解析の結果.平均4.88年の追跡期間中に9人の患者が最終的に多発性硬化症と診断されたことがわかった。 持続性単相性後天性脱髄症候群の子供たちとは対照的に.最終的にMSを発症した子供たちの脳脊髄液には.（しばしばMSの潜在的疾患標的とみなされる）緻密なミエリン抗原が検出されなかった。
脳脊髄液の全タンパク質のうち.軸索グリア接合領域に局在することが知られているタンパク質の濃度は.MS患者では単相性後天性脱髄症候群の患者の41倍であった。 OMGP.グリアジン.ADAM22.TENASCIN-R.CASPR4といった多くの軸索グリア装置タンパク質が.単相性疾患患者とMS発症患者を区別しているのです。 これらの知見を再現し.コンタクチン-2.ニューロチューブリン-155.ニューロチューブリン-186などの抗軸索グリアジン血清抗体との相関を調査することは興味深いことである。
後天性脱髄症候群の65人の小児の血清学的分析では.接触タンパク質2および接触タンパク質関連タンパク質2（CASPR2）に対する抗体は見つからなかった。 小児期発症のMS患者25名と小児および成人対照者67名を対象とした解析では.タウ.リン酸化タウ.S-100Bなど.中枢神経系障害の存在下で増加しうる非ミエリンタンパク質の濃度に差は見られなかった。
9人の小児MS患者の急性期の脳脊髄液を分析したところ.CSFタウタンパク質濃度の増加が認められ.急性期の傷害が一過性に増加するか.疾患活動中の患者ではより重度のCNS傷害が生じることが示唆されました。
血清抗体
ミエリンタンパク質に対する血清抗体は.急性CNS脱髄の小児患者の25-50%に検出されることがあります。 多発性硬化症の子供たち（うち25人は血清と脳脊髄液の両方が採取できた）と年齢をマッチさせた106人の対照者を登録した研究では.成熟および未熟ミエリン・マトリクス・タンパク（MBP）に対する直接抗体が91人中22人（24％）で検出され.対照者の割合（20％）と同様であった。
また.同じ研究で.血清MBP抗体陽性を呈した患者の中には.脳脊髄液中の抗MBP抗体も呈した者がいた。 これらの小児患者から検出された血清抗MBP抗体の高い親和性は.プラズモン共鳴分析だけでなく.可溶性相にも基づくものであった。
いくつかの研究では.ミエリン鞘の最外層に発現しているミエリンタンパク質であり.抗原の標的として作用すると考えられるMOG反応に対する抗体が検討されている。 ミエリン抗体の検出方法は.細胞を用いた解析であっても.研究によって異なる。 細胞ベースの解析を用いた場合.MOGは最も自然なコンフォメーションで提示することができ.臨床的に孤立した症候群の患者25人中9人.健康な対照者や他の神経疾患対照者では患者がいないのに対し.急性散在性脳脊髄炎の患者19人中9人で高い力価のIgG抗体反応を検出することができました。
さらに.Rostasyたちは.別の細胞ベースのアッセイを用いて.単相性視神経炎の小児2人（計10人.いずれも脳のMRIは正常）.再発性視神経炎の小児12人（計15人.再発性視神経症状のみで.MRIはMSの診断基準に満たない）.視神経炎が最初の症状のMS患児3人（計12人）から抗MOG抗体を検出しています。 抗MOG抗体が検出された。
同じ著者らによる2番目の研究では.視神経脊髄炎スペクトラムの患者8人が報告され.そのうち3人がMOGに.2人がアクアポリン-4に陽性.3人がMOGとアクアポリン-4の両方に陰性であった。 小児後天性脱髄症候群患者126名を対象にしたセルベース解析により.31名の患者さんに抗MOG抗体が存在することを明らかにしました。
後天性脱髄症候群でMSと確定された8人の小児のうち6人は.血清学的分析により抗MOG抗体の持続が確認されたが.急性散在性脳脊髄炎の16人は.疾患の急性期にのみMOG抗体が検出されただけで.抗MOG抗体は認められなかった。 したがって.抗MOG抗体によって.中枢神経系脱髄のある子供と脳炎のある子供を区別することができるかもしれません。
中枢神経系脱髄患者の免疫反応の標的は.緻密なミエリン成分だけではないのかもしれない。 ELISAベースのアッセイを用いると.後天性脱髄症候群患者47名中27名（57％）でカリウム整流チャンネルKIR4.1に対する直接抗体が検出されたが.対照62名全員（他の疾患44名.健常児18名）からは検出されなかった。
KIR4.1陽性小児のヒト脳組織切片の染色パターンは.成人のKIR4.1陽性多発性硬化症患者の染色パターンと同様であった。 血清MOG抗体はKIR4.1陽性児では検出されず.これは血清学的にユニークな特徴であることが示唆された。 しかし.最近の研究では.成人の多発性硬化症患者の血清および脳脊髄液にはKIR4.1抗体は検出されず.多発性硬化症病巣のグリア細胞からのKIR4.1発現の欠損も検出されないことが明らかにされた。
細胞応答
多くの研究が小児多発性硬化症患者のT細胞プロファイルと機能的反応について調査している。 制御性T細胞サブセットに焦点を当てた研究では.30人の小児MS患者.67人の年齢をマッチさせた対照小児および26人の成人において.循環血液および最近の胸腺移植における初代と制御性T細胞の比率が比較された。
その結果.多発性硬化症の子どものT細胞プロファイルは.制御性T細胞に比べプライマリーT細胞の割合が比較的高く.最近の胸腺移植が比較的少ないなど.同年代の子どもとは大きく異なることが明らかになりましたが.これらの特徴は成人と同様であり.多発性硬化症の子どもの免疫系機能は早期に成熟する傾向にあることが示唆されます。 さらに.小児MS患者は年齢をマッチさせた対照群と比較して制御性T細胞の抑制が低下しており.免疫制御の欠損が示唆されています。
エフェクター細胞の免疫反応に注目した研究では.未治療の小児発症MS患者10名.成人発症MS患者10名.年齢をマッチさせた対照者20名を対象に.ミエリンに対するT細胞反応を評価した。 その結果.ミエリンに対するT細胞応答は3群すべてに見られたが.小児MS患者において最も顕著であることが判明した。 MSの子どもたちは.多発性硬化症の子どもたちと比較して.T細胞におけるインターロイキン17の発現が高く.小児MSにおけるTh17中枢記憶反応の役割が示唆された。
治療法
小児および青年のMSの治療には.集学的なチームの介入が必要です。 内科.心理学.認知評価.精神科治療が必要であり.治療に参加できるような社会的サポートも必要であり.MS関連疾患についての学校教育も重要である。
小児患者における第一選択の免疫調節剤治療の全体的な安全性と忍容性は.現在良好である。 インターフェロン ベータ療法で最も一般的な副作用は.一時的な肝トランスアミナーゼの上昇ですが.全用量の1/4の開始用量で治療を開始し.徐々に漸増させると副作用は少なくなります。 投与量を減らせばトランスアミナーゼの上昇が緩和され.そのような患者は一定期間後に全用量への増量に耐えられる可能性がある。
300人以上の小児患者を含む試験において.インターフェロン ベータ-1a治療の安全性プロファイルは.12歳未満の小児においても成人における治療と同様であることが確認されました。 グラチラマー酢酸塩の治療を受けた患者さんでは.1名の患者さんに肝毒性が報告されましたが.重大な副作用は報告されていません。
国際小児多発性硬化症研究会（IPMSSG）と欧州のコンセンサスグループにより.小児および青年期の第一選択治療の開始に関する原則が検討されました。 コンセンサス・ステートメントでは.多発性硬化症と診断されたすべての患者さんに治療を提供することを提唱していますが.これは患者さんが再発しないことを確実に確認する方法がないためです。
成人のMSの治療薬として承認されている薬剤は.経口剤.注射剤など多数あります（すべての国ですべての薬剤が承認されているわけではありません）。 しかし.MSの子どもたちを対象とした研究は今のところ行われておらず.今後の研究が期待されます。 また.最近の多くのレビューやIPMSSGでは.小児MS患者におけるこれらの薬剤の使用に関するいくつかの重要な検討事項が議論されています。
小児MS患者の約30％が第一選択薬の注射療法に耐えられないこと.小児MS患者は一般的に注射療法よりも経口薬療法を好むこと.インターフェロンβやグラチラマー酢酸療法に十分反応しない患者には新しい作用機序がより有効であると考えられることです。 一次治療に対する患者の反応性が低いという標準的な定義はない。
IPMSSGは.初回治療の有効性を評価するためのガイドラインを提案しており.その中で.患者さんは初回にフル用量で最低6ヶ月間の治療を受ける必要があると述べています。 最初の治療サイクルが終了した時点で.治療前と比較して12ヶ月間のフォローアップの間に再発率が増加または減少しない.MRIで新たなT2または増強病変が見られる.12ヶ月以内に2回以上の臨床的再発が見られる.という3つの要因が奏功不良と判定されます。
二次治療の開始を決定するには.治療のリスクとベネフィットを詳細に評価する必要があります。 現在.最も有望な治療薬は.再発率を低下させ.MRIの活動性病変を有意に減少させるという明確な効果を持つナタリズマブですが.小児MS患者を対象とした研究は行われていません。
ナタリズマブ治療の最も大きなリスクは.JCウイルスの脳への活動性感染で.進行性多巣性白質脳症の発症につながる。 JCウイルスに曝露したことがなく.ナタリズマブによる治療にJCウイルスが含まれていない患者さんでは.進行性多巣性白質脳症のリスクはほとんど無視できる程度です。 JCウイルスの初感染は一般に青年期後半から成人期前半に起こると考えられているため.小児MS患者の一部は曝露のリスクが低いと考えられます。
質の高い検査室での抗JCウイルス抗体の検出は.治療中の患者のリスク推定や継続的なモニタリングのために重要である。 JCウイルスに曝露された患者が進行性多巣性白質脳症を発症するリスクは.ナタリズマブによる治療期間によって推定することができ.最も高いリスクは.ナタリズマブによる治療前に他の免疫抑制剤（シクロホスファミド.ミトキサントロン.アザチオプリンなど）による治療を受けた患者に生じます。 シクロホスファミドとミトキサントロンによる治療は.急性毒性作用と長期的な発がんリスクのため.ナタリズマブが利用できる国の多発性硬化症の小児にはあまり使用されません。
まとめと展望
これまで.後天性脱髄症候群の子どもの臨床的特徴や予後に関するデータは.多発性硬化症の有病率が高い地域での研究から得られており.アフリカや赤道周辺の国など.多発性硬化症が少ない他の国で後天性脱髄症候群患者の臨床的特徴や予後に違いがあるかどうかは興味深いところである。
多施設共同研究においては.臨床および試験の質の高い画像診断のための標準化されたMRIの使用と採点方法が不可欠である。 高度な画像診断技術の使用により.多発性硬化症の局所的な組織障害.年齢的に予想される脳の発達障害.認知との関連性を知る窓が提供されます。 最後に.機能的MRI研究は.代償的な神経ネットワークの活性化と機能障害に関するさらなる洞察と理解をもたらし.多発性硬化症の発症における未熟な神経ネットワーク構造の発達を理解するための新しいアプローチとなり得るものです。
過去数年の研究により.小児期に発症した多発性硬化症は成人期に発症した多発性硬化症と共通の危険因子プロファイルを持つという見解が支持されています。 血清および脳脊髄液の抗体プロファイルから.MOGに対する免疫学的反応に注目する必要があることが示唆されました。この反応は.幼児で最も顕著で.急性散在性脳脊髄炎患者では一過性の場合があり.視神経炎を再発した子供では特に多くみられます。
免疫細胞サブセットの研究では.初代免疫細胞の相対的な減少.最近の胸腺移植の数の減少.制御免疫細胞のプールの崩壊が示されており.この観察から.小児期発症のMS患者の特定の免疫細胞サブセットが早期老化を起こすという興味深い可能性が浮かび上がってきました。
治療法の有効性と安全性に関する質の高いデータは.小児MS患者さんの治療を改善するものであり.治療開始前にこれらの治療法が成人患者さんと同様の方法で小児患者さんに適用されることを確認することが必要です。 北米と欧州の当局では.成人の多発性硬化症治療の分野で承認されたすべての治療法を小児の多発性硬化症研究に提案することを求めています。 小児MSの臨床研究では.解析に必要な十分な患者数を確保するために.多施設.多国籍の患者募集が必要であり.このことは.このテーマに関する国際会議で明らかになった大きな課題の1つであった。
主要な臨床第3相試験では.一般に.有効性を評価するために.再発率.EDSSスコア.あるいは障害への進行が証明された患者の割合など.さまざまな臨床エンドポイントが要求されます。 小児MSの場合.疾患初期の再発率は成人MSのそれを上回ることがありますが.再発を主要評価項目とした場合.治療効果を示すために必要な患者数は非常に多くなります。 成人のMS患者では.臨床的に確認される再発よりも.MRIによる新病変の検出頻度がはるかに高いため.MSの臨床第2相試験において.新病変または拡大したT2病変は重要な予後指標となり得る。
小児期の多発性硬化症の臨床試験において.初発後に追跡調査した多発性硬化症患者の病変進展の解析により.治療効果の差を示すために必要な患者数を予算化した。 脳容積などの二次的なMRI測定も使用できるが.短期間の臨床試験で検出できる脳容積の変化は限られており.急性期の再発治療やコルチコステロイド治療に伴う一過性の脳容積増加による交絡因子の可能性を考慮する必要がある。
小児多発性硬化症は比較的まれな疾患であるため.有意義な多剤併用臨床試験.あるいは多国籍複合試験に十分な患者を募集する可能性が著しく制限されています。 小児および思春期の多発性硬化症における臨床研究のための健全な管理指針の必要性は.IPMSSGとそのメンバーにとって大きな関心事である。
小児多発性硬化症に対する認識が高まっているのは.特に幼い子どもたちの臨床的特徴に対する我々の理解が深まっているためです。 遺伝子.血清.脳脊髄液.細胞ベースの解析は.小児期発症のMS患者が成人発症のMS患者と共通の生物学的基盤を有しているという考えをほぼ裏付けている。
MSの小児における認知機能障害の検査と.全脳および局所的な年齢相応の脳容積の損傷の両方のMRI証拠から.MSの神経変性の特徴は.この病気の長期にわたる後期合併症ではなく.この変性は年齢によって軽減されないことが示唆され.すべてのMS患者に対する神経保護治療戦略の開発の必要性が強調されている。
現在のところ.多発性硬化症はすべての年齢層で発症する病気であることが示唆されていますが.年齢が病気の影響に重要な役割を果たしていることは確かです。 子供と若い思春期が違うように.思春期と若い大人も同じではありません。 生物学的な観点からは.主要なミエリン形成は成人期初期まで続き.ミエリンの修復能力だけでなく.焦点病変の形成にも影響を与える可能性がある。
小児期から青年期にかけての神経ネットワークの成熟は.局所興奮性シナプスと抑制性シナプスの発現に大きく影響するため.小児多発性硬化症患者の脳内結合や代償性ネットワーク形成は.中枢神経系が成熟した成人多発性硬化症患者のそれとは異なっている。 ミエリンの完全性に直接関わる機能的MRI研究および解析は.現在進行中のエキサイティングな研究分野である。
最後に.多発性硬化症の治療法が増え続ける中.臨床医はそれぞれの治療法の作用機序.免疫効果.モニタリング対策.感染症やその他のリスク.治療法選択の原則.治療の変更または投与法について.より理解を深めるようにしなければなりません。 現在.ほとんどの小児科研修プログラムではこのような教育は行われておらず.免疫抑制療法に精通した他の専門医との連携を確立するために.臨床医に対するさらなる医学教育が必要である。