中国における多発性硬化症の診断と治療

  1.MSの急性期治療
  (1) グルココルチコイド
  ホルモン療法の原則は.高用量・短期間のショック療法であり.少量のホルモン剤を長期にわたって投与することは推奨されません。
  i. グルココルチコイド療法は.急性発症のMS患者において.短期的に神経学的回復を促進することができる(グレードAの推奨)。 第4軍医大学塘沽病院神経科 李紅澤
  神経学的回復のための長期的なグルココルチコイドの投与は.いかなる形でも有益ではない(グレード B の勧告)。
  iii.エビデンスレベルⅡの試験結果によると.定期的なホルモンショックはRRMS患者の長期治療に有益であり.疾患の進行や脳萎縮を遅らせる可能性があります(推奨レベルC)。
  MSに適応のある副腎皮質ホルモンはメチルプレドニゾロンです。 推奨される使用方法:従来.1g/dから開始し.3-4時間かけて3日間静脈内投与する。その後.投与量を半減し.各用量を3日間使用し.通常24日間かけて減量する。 具体的には.メチルプレドニゾロン1g/dを3日間静注した後.500mg/dを3日間.240mg/d×3日間.120mg/d×3日間と変更し.その後プレドニン内服60mg/d×3日間.30mg/d×3日間.15mg/d×3日間.5mg/d×3日間と変更し.最後に中止するまでに減量します。 ホルモン減少の過程で再発した場合.新たな徴候および/またはMRI上の新たな病変があれば.メチルプレドニゾロンショック療法を繰り返すことができる。 全体として.ホルモン療法は非常に有効であり.MSの急性期に対する効率はおよそ80%です。 一般に.ホルモンは急性期の発作が明らかな場合に効果が高く.発作が明らかでない場合には効果が低い。 ホルモンの作用発現は通常24時間から72時間.通常は24時間で.患者はその後すぐに良くなり.誘発電位やMRIで見られる改善の程度は様々である。
  妊娠・出産はMSの再発率に影響を与える可能性があります。 一般に妊娠中は再発率が低下しますが.産後(特に最初の3ヶ月)は再発率が高くなる時期です。 ある研究では.22名の患者さんにホルモン療法を行わなかった場合と.20名の患者さんに産後ホルモン療法を行った場合の効果を比較し.産後ホルモン療法は急性再発を抑制・防止できると結論付けています。
  ホルモン療法の副作用である電解質異常.血糖値.血圧.脂質異常などのほとんどは予防できますが.ホルモン剤の大量投与による不整脈はまだ有効な予防法がないため.臨床医は不整脈が発生したら細心の注意を払い.さらに中止する必要があります。 また.ホルモン療法による骨粗鬆症.大腿骨頭壊死.重症骨折などの合併症を防ぐために.ホルモン療法の量と期間をできるだけコントロールする必要があります。
  (2) 血漿交換
  血漿交換は血液浄化とも呼ばれ.リンパ球の除去.特異的リンパ球の除去.免疫活性物質の除去などがあります。
  i. 一貫したレベルI.II.IIIのエビデンス研究に基づき.血漿交換は進行性MSの治療にほとんど.あるいは全く効果がない(レベルAの推奨)。
  ii.血漿交換は.II型病態(著しい体液性免疫)の重症脱髄の急性期に有効であり.一般のMSには有効でない(推奨度C)。
  全体として.MSにおける血漿交換の有効性は不確かであり.一般に急性期の治療として選択されることはなく.他の方法がない場合の代替治療としてのみ用いられる。m Sは主に細胞性免疫を介する免疫疾患なので.血漿交換は効果が低く.特定の細胞性免疫成分の除去を行うことでより良い結果を得られる可能性がある。
  (3)免疫グロブリン製剤(IVIg)の静脈内投与
  IVIgの総合的な有効性は現在のデータではまだ不明であり.あくまでオプション的な治療法である。 投与量は体重1kgあたり0.4gで5日間投与し.5日後に効果がなければ再使用を勧めず.効果はあるが特に満足できるものでなければ.1週間に1回.3~4週間継続投与することができる。
  したがって.MSの急性期に望ましいレジメンは.高用量のメチルプレドニゾロン衝撃療法であり.重度の難治性発作(ホルモン剤への反応不良)にはIVIgまたは血漿交換が利用可能です。
  2.MSの寛解期における疾患修飾療法(DMT)
  (1) インターフェロン ベータ(IFNβ)
  IFNβ-1aは.天然インターフェロンと同一のアミノ酸配列を持つグリコシル化組み換え哺乳類細胞産物であり.IFNβ-1bは.17位のセリンをシステインに置換した大腸菌が生産する非グリコシル化細菌細胞産物である。 グリコシル基の有無による構造の違いは.両者の臨床的性質の違いにつながる。(i)グリコシル基を持つIFNβ-1aの活性はIFNβ-1bの活性よりはるかに大きい.(ii)IFNβ-1bと比較してIFNβ-1aは投与後の中和抗体の生成に時間がかかり抗体価が低く.これは一部の免疫部位に対するグリコシル基による保護作用と関係していると思われる。 インターフェロンは.サイトカインの調節.脳への細胞移動の抑制.T細胞の活性化の抑制.他の炎症性T細胞の抑制など.複数のメカニズムによって達成される免疫調節作用によって.MSを治療します。
  i. IFNβは.RRMSまたはMS発症リスクの高いCISの患者さんにおいて.発作の回数を減らします(グレードA推奨)。iFNβ治療は.MRI病変を減らし.身体障害の進行を遅らせます(グレードB推奨)。
  臨床的に確定したMSの発症リスクが高い患者や.確定したRRMSやSPMSの患者において.IFNβ治療が可能であれば使用すべきである(グレードAの推奨) i. 無再発のPPMS患者におけるIFNβの効果は不明(グレードU? を推奨)。
  MS治療におけるIFN使用には用量効果曲線があり(グレードB推奨).高用量のIFNβ-1a(44μg皮下投与.週3回)は低用量のIFNβ-1a(22μg皮下投与.週3回)に比べて有意に有効である。
  iv. IFNβ治療を受けたMS患者は中和抗体を産生し(グレードA推奨).中和抗体産生の発生率はIFNβ-1aの方がIFNβ-1bよりも低く(グレードB推奨).中和抗体の存在はIFN-βによる臨床治療の低下と関連しているかもしれません(グレードC推奨)。
  (2)グラチラマーアセテート
  は.4つのアミノ酸(L-グルタミン酸.L-リジン.L-アラニン.L-チロシン)を特定のモル比(1.4:3.4:4.2:1.0)で合成したポリペプチド鎖で.その作用機構はまだ明らかではなく.免疫調節に関係する可能性があるとされています。 酢酸グリムスはRRMS患者における発作の回数を減らす(グレードA推奨)。
  (3)ミトキサントロン
  抗腫瘍剤で免疫抑制剤。2000年に米国FDAより.MSの治療薬として初めて免疫抑制剤が承認された重症のRRMSまたはSPMS.PRMSの患者を対象としている。 心毒性に注意して使用する必要があり.MS治療の第二選択薬として2年以上適用しないこと。
  i. ミトキサントロンは RRMS 患者の再発率を低下させるかもしれないが(推奨度 B).疾患の初期段階におけるミトキサントロンの潜在的毒性は臨床的利益を上回っ ている。
  ミトキサントロンは.SPMS の疾患進行に一定の効果がある可能性がある(推奨度C)。
  (4) ナタリズマブ
  活性化したTリンパ球が血液脳関門を通過して中枢神経系に到達し.免疫反応を引き起こすのを防ぐα4-インテグリンモノクローナル抗体の遺伝子組換え品。 MSの治療において.MSの再発率を68%.新たなMRⅠ病変の数を83%減少させるという大きな効果を示し.現在.RRMSに対してより有効な薬剤となっています(クラスA推奨)。 RRMSの2次治療薬であるナタリズマブは.これまでに進行性多巣性白質脳症の患者さんで5例が報告されています。
  (5)免疫抑制剤
  IFNβの適応がなく.再発傾向のある患者さんには.免疫抑制剤による治療が選択的に行われますが.免疫抑制剤は上記のIFNβなどに比べて効果が低く.再発予防効果のエビデンスも十分ではなく.また.いずれも長期適用には一定の副作用があるとされています。 しかし.MSの免疫活動は寛解期にも継続しているため.免疫抑制剤の使用は慎重に検討し.その有効性とリスクの比率を十分に評価することが可能である。 アザチオプリンやシクロスポリンA.シクロフォスファミド.メトトレキサートなどが臨床でよく使用されています。
  アザチオプリンはMS患者の再発を抑制する可能性があり(グレードC推奨).障害進行には有効でない(グレードU推奨)。 通常.体重1kgあたり2mg/dを少量から徐々に増量し.合計10g/kgを投与する。血液検査.肝機能.腎機能をよく観察し.白血球が正常値を下回る場合は直ちに中止し.肝機能.腎機能の異常も同様に観察すること。 アザチオプリン以外の免疫抑制剤は.エビデンスがないためRRMSの寛解期には推奨されず.SPMSで試用されることがあります。
  シクロスポリンは進行性MSに治療上有効であるが(グレードC推奨).その腎毒性に注意する必要がある。
  (7) 高用量免疫グロブリン製剤の静脈内投与
  これまでの免疫グロブリン静注に関する研究数は総じて少なく.完全な臨床データおよびMRIによる予後データは不足しているため.免疫グロブリン間欠静注は再発寛解型MSのエピソード数を減らす可能性がある(グレードC推奨)としか考えられず.免疫グロブリン静注は疾患進行遅延効果がほとんどない(グレードC推奨)ことが利用できるエビデンスから示唆されています。
  3.MSの対症療法
  (1) 痛みを伴う痙攣には.カルバマゼピン.ガバペンチン.バクロフェンなどの薬剤が適用されることがある。 また.より強い三叉神経痛や神経根の痛みに対しては.他の抗てんかん薬も適用されることがあります。
  (2)アミトリプチリンやデュロキセチンは.慢性疼痛や感覚異常に対して使用することができます。
  (3)うつ病や不安神経症は.SSRI.SNRI.NaSSAなどの薬剤や心理カウンセリングで治療することができます。
  (4) MS患者においてより顕著な症状である脱力感や疲労感は.アマンタジン0.1gを1日3回投与することにより治療することができる。
  (5) 震え:塩酸ベンゼキソール.塩酸オーロラなどの薬剤で治療することができます。
  (6) 膀胱尿管機能障害:薬物療法またはカテーテル等の補助による治療。
  (7)バイアグラ等を適用した性機能障害。
  (8) 身体機能障害.言語機能障害.機能的リハビリテーション。