化学療法を受けると「B型肝炎」が再発するのでしょうか？どうしたらいいのでしょうか？

HBV再活性化とは何ですか？

HBVの再活性化の問題は.それが病気ではないことです。

中国は.B型肝炎ウイルス（HBsAg）の人口陽性率が9.72％で.がん患者のB型肝炎ウイルス（HBV）感染リスクが健常者より有意に高い「B型肝炎大国」である。 B型肝炎」や「HBV」を持つ肺がん患者が化学療法を受けると.薬剤によって免疫機能が抑制され.ウイルスの複製が活発になって肝障害を起こすことがあり.専門的には「HBV再活性化」と呼ばれる。 HBsAg陽性患者の20％から50％は.免疫抑制剤や「細胞毒性」化学療法剤の投与中または投与後に.程度の差こそあれ再活性化を経験すると思われます。

HBVの再活性化は.肝障害.劇症肝炎.さらには肝不全を引き起こし.抗腫瘍効果や患者の転帰に影響を与える可能性があります。

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HBV再活性化が起こったかどうかは.どのように判断するのでしょうか？

HBV再活性化はどのように判定されるのでしょうか？専門家の間ではコンセンサスが得られていないのです。ほとんどの学者は.次の3つの基準のうち1つが満たされ.他のウイルス感染が除外された後にHBVの再活性化が起こったと考えています：

HBV-DNAの絶対値が20,000IU/ml以上であること；

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HBV-DNAの血清学的検査が陰性から陽性に変化する。

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HBV再活性化の発生は.私にどのような影響を与えるのでしょうか？

この効果は.主に肝障害そのものと.がん治療において実感されます。

HBV再活性化後.軽度の場合は症状がなく.血液検査でALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）が上昇したり.倦怠感.黄疸（皮膚や粘膜.強膜が黄色くなる）.腹水.肝性脳症（肝不全による昏睡や意識障害）などの肝炎の典型的症状が出るだけですが.重度の場合は「劇症肝炎」.進行性肝不全などを起こすこともあります。重症の場合.「劇症肝炎」となり.肝不全が進行し.死に至ることもあります。化学療法によるHBVの再活性化は.通常のB型急性肝炎よりも劇症肝炎の発生率が高く.生命を脅かす可能性が高いとされています。

再活性化が起こると化学療法の中断が必要となり.明らかに抗腫瘍効果に影響を及ぼします。

B型肝炎患者.化学療法前にHBV再活性化のリスクを評価する

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2015年の専門家向けガイドラインでは.化学療法や免疫抑制療法を受けるすべての患者に対し.治療開始前にB型肝炎表面抗原（HBsAg）.コア抗体（HBcAb）.ウイルス量（HBV-DNA）のレベルを定期的に調べ.HBV再活性化による肝損傷リスクを評価してその管理を計画するよう定めています。

米国にも同様の要件があります。免疫抑制剤は.HBVの再活性化を引き起こす可能性により.高リスク.中リスク.低リスクに分類されます。米国消化器病学会（AGA）は.「中・高リスク」の免疫抑制剤を使用する前にHBsAgとHBcAbのスクリーニングを行い.陽性の場合はさらにHBV-DNAの検査を行うことを推奨しています。検査結果と治療計画に基づき.患者さんは肝障害のリスク別に層別化され.予防的な抗ウイルス療法の適用が検討されます。

HBsAg陽性の患者には化学療法を行い.抗HBV療法は早期に開始すべきである

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HBsAg陽性の患者が化学療法を受けている場合.抗HBV療法を開始するタイミングは3つあります：

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予防投与：化学療法開始の1～2週間前または同時にNAを開始し.化学療法終了後もHBsAgが陽性であれば.ALT（グルタミン酸トランスアミナーゼ.血液中の肝機能指標）やHBV-DNA濃度にかかわらず治療を継続する；/li
治療初期：化学療法中は2週間ごとにHBV-DNAとALTを検査し.HBV-DNAの上昇が認められた場合.または「検出不能」から「検出可能」に変化した場合は.ALTが上昇する前に直ちにNAを服用する；
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遅延介入：HBV再活性化が明らかに起こってから抗ウイルス療法を受ける。

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研究により.予防や早期治療に比べ.遅れた介入はウイルス再活性化を抑制する効果が低く.患者の転帰も悪いことが分かっています。そのため.既存のガイドラインでは.抗HBV治療の予防が推奨されています。

2015年の専門家によるコンセンサスでは.次のように推奨されています：

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HBsAg陽性の化学療法患者に対しては.HBV-DNAが検出下限値以下でALTが正常であっても.化学療法の2～4週間前にエンテカビルやテノホビルなどの薬剤による予防的抗ウイルス療法を実施する必要がある。

化学療法前のHBV-DNAが20,000IU/ml未満の場合.免疫抑制療法または化学療法終了後6カ月で予防薬の中止を検討する。化学療法前のHBV-DNAが20,000 IU/ml未満の場合.化学療法後もB型慢性肝炎の治療を継続し.中止の時期は肝臓内科医または感染症科の医師に決定させる。

HBsAg陰性.HBcAb陽性の患者に対しては.化学療法剤が抗CD20抗体（リツキシマブなど）.抗腫瘍壊死因子.高用量のグルココルチコイドの場合.適宜予防的抗ウイルス療法を行うことができる。それ以外の場合は.医師が注意深く観察し.HBV-DNA量が変化しHBsAgが陽性の場合はすぐに抗ウイルス剤の追加.化学療法終了後は.そのつど抗ウイルス剤追加を行う。NAは.化学療法後少なくとも6ヶ月間継続する必要があります。

化学療法中の抗HBV薬の選び方

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抗HBV薬には.インターフェロンとヌクレオシド類似体（NA）という2つの主要なクラスがあります。インターフェロンは.化学療法剤と併用すると肝障害の増加や骨髄抑制の可能性があるため.使用が制限されています。

現在.臨床使用が承認されているNAは.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.テルビブジン.テノホビルの5種類である。このうち.HBVはラミブジンに「耐性」を持つ可能性が最も高く.その耐性率は時間の経過とともに上昇します。新しい抗ウイルス剤（エンテカビル.アデホビル.テノホビル）は.効果が高く.耐性が少ないという利点があります。

本ガイドラインでは.予想される治療期間が12ヶ月以内であればラミブジンまたはテルビブジンを.それ以上であればエンテカビルまたはアデホビルを優先して使用するよう推奨しています。

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HBVの再活性化を起こしやすい条件とは？

専門家の間では.HBVの再活性化は多くの条件によって引き起こされる可能性があることが一般的に認められています。

専門家の間では.HBVの再活性化は主にウイルス感染の状態.腫瘍の種類や治療レジメン.患者の身体状態に関係しているというのが一般的な見解です。

1.ウイルス感染状況

HBVの保有状況や治療前のウイルス量は「再活性化」と関連している。

通常.表面抗原HBsAg（＋）.E抗原HBeAg（＋）.コア抗体HBcAb（＋）を有する患者（「主要3因子」とも呼ばれる）が多くみられます。ウイルス量が多いことは独立した危険因子である。

さらに.血清HBsAgが陰性であるにもかかわらず.HBsAb値が低く.ウイルス量が測定可能であることも重要な危険因子である。

2.腫瘍の種類と治療法の選択肢

がんの種類や化学療法剤も影響します。一般に血液学的悪性腫瘍（特にリンパ腫）の発生率は高い（24％～67％）。固形がんのうち.乳がんの発生率は41％～56％.肺がん.大腸がん.胃がんの発生率は14％～21％と低くなっています。

「細胞障害性薬剤」のうち.副腎皮質ホルモン（グルココルチコイド.デキサメタゾンなど）とアントラサイクリン（アドリアマイシン.エピマイシンなど）は.「再活性化」の「犯人」として最も一般的なものです。再活性化」の最も一般的な「犯人」は.アントラサイクリン系薬剤（アドリアマイシン.エピアンピシンなど）です。生物学的製剤では.エタネルセプト.タキシマブ.アレムツズマブなどのモノクローナル抗体医薬が免疫細胞を枯渇させるため.HBVの再活性化を引き起こす可能性があります。

共著者：広東省人民医院.広東省肺癌研究所.孫玉瑛先生