原発性骨髄線維症（PMF）は.慢性骨髄増殖性新生物の一種である。 現在.骨髄線維症（MF）の病態に関する研究は活発化しており.治療手段も徐々に改善されてきています。 PMFの診断.リスク層別化.JAKキナーゼ阻害剤治療および併用療法の利点と潜在的毒性に関する研究の現状について.2014年欧州血液学会（EHA）年次総会でレビューしています。
1.PMFの診断
MF は.骨髄線維組織の増殖.髄外造血.急性白血病への移行を引き起こす線維芽細胞促進サイトカインの過剰分泌を特徴とする幹細胞のクローン増殖性疾患で.PMF.原発性血小板血症に続発する MF（PET-MF）.真の赤血球芽球症に続発する MF（PPV-MF） などがあります。PMF の代表的臨床症状には脾臓の著しい腫脹が挙げられます。 骨髄生検での主な病理学的変化は.MF.および非均質な線維組織（レチクリン）です。X線検査では.骨密度の増加.斑点状の半透明な部分によって示される様々な程度の骨硬化が見られます。患者の寿命は著しく短縮されます。 PMFの診断を確定するためには.MFを引き起こす他の疾患.例えば慢性顆粒球性白血病.毛様細胞性白血病.非ホジキンリンパ腫.感染症（結核.リーシュマニア原虫）.放射線.全身性硬化症.全身性エリテマトーデスなどを除外しなければならない。 未分類の骨髄増殖性新生物（MPN-U）が存在するが.MPN-Uの治療管理について推奨できる情報は十分ではなく.早期線維化またはプレMFの診断については論争が続いている。 他の疾患による反応性MFが除外された場合.JAK2V617FやCLAR変異などの関連診断情報を用いて.可能な限りMPNを分類し.臨床症状.骨髄形態.細胞遺伝学および分子遺伝学のエビデンスの組み合わせに基づいてPMFを診断すべきである（図1参照）。 正確な診断は.PMFの治療の指針となり.予後を決定します。
2.PMFのリスク層別化
PMFの予後に影響を与える要因としては.年齢.白血球数.ヘモグロビン量.末梢血ナイーブ細胞比率.全身症状.核型.特異的な遺伝子変異などが挙げられます。 MFの予後判定には.国際予後判定システム（IPSS）.ダイナミックIPSS（DIPSS）.DIPSS plusが一般的に使用されています。 IPSSやDIPSSと比較して.DIPSSplusは核型分析を取り入れており.より正確に高リスクと低リスクの患者を区別することができる。 予後不良を示唆する核型としては.+8.-7/7q-.inv(17q).inv(3).12p-.11q23再配列.複雑核型などがあります。 上記のスコアリングシステムの改訂は.ASXL1.EZH2.IDH1/2.SRSF2（最近の研究では.これらの変異は予後不良と急性白血病への転換の可能性の高さを示していると考えられています）の結果や.CLARとASXL1の複合検査が含まれる場合があります。 しかし.これらの変異のスクリーニングは.現在.ルーチンのスクリーニングや予後判定システムには含まれていません。
真性赤血球増加症以外のヘモグロビン減少症の原因としては.慢性低酸素症.肺疾患.呼吸不全.高山病.先天性チアノーゼ心疾患.先天性酸素運搬障害.高親和性ヘモグロビン血症.赤血球代謝異常（低2,3-DPG）メテモグロビン血症.大量喫煙（カルボキシヘモグロビン血症）.腎腫瘍.シスチック・ポリシスティック腎疾患.があげられます。 腎移植.腎組織低酸素症（腎動脈狭窄症など）.小脳血管腫.肝細胞癌.アンドロゲン乱用.クッシング症候群.原発性アルドステロン症.褐色細胞腫（稀）.バルト症候群；血小板増加の原因は.原発性血小板減少症の他に.鉄欠乏性貧血.出血（急性または慢性）.脾臓摘出.手術後.敗血症.髄膜炎で見られる。 憩室等の膿瘍.慢性炎症性疾患（血管炎など）.炎症性腸疾患.結合組織病.関節リウマチ.悪性腫瘍など；骨髄線維症は.悪性血液疾患（慢性骨髄性白血病など）.急性骨髄線維症（AML-M7）.骨髄異形成症候群.骨髄腫.ヘアリーセル白血病.非ホジキンリンパ腫.ホジキン病などで見られる。 リンパ腫.全身性肥満細胞症.転移性癌.感染症（結核.リーシュマニア症など）.薬剤・毒物（ベンゼン.トリウム造影剤など）.放射線.骨疾患（パジェット病など）.骨粗鬆症.副甲状腺機能亢進症.低副甲状腺症.全身性エリテマトーデス.灰白血球症候群。
3.PMFの治療について
MF 患者の最も一般的な死因は.急性顆粒球性白血病への移行（約 20% ）である。 しかし.白血病以外の病変の進行.重度の全身症状.悪液質.門脈圧亢進症や血栓症.心血管イベントなど.MFに関連する他の事象で死亡する患者さんの方が多いのです。 現在.PMFの主な治療法としては.同種造血幹細胞移植.白血球負荷低減のためのヒドロキシウレア内服.脾臓摘出または脾臓への放射線療法.赤血球輸血やエリスロポエチン皮下投与.貧血改善のためのアンドロゲンや免疫調節剤の内服.JAK2V617F変異を標的とするJAKキナーゼ阻害剤などがあります。
(1) JAKキナーゼ阻害剤の臨床的有効性
(1) ルキソリチニブ
ルキソリチニブは.JAKキナーゼ阻害薬として初めて承認され.その関連する第III相臨床試験であるCOMFORT試験では.IPSSの中間リスク2または高リスクで.胸郭下5cm以上の脾臓を持ち.血小板数が100×109/L以上のMF患者が対象となりました。この試験では.ルキソリチニブの脾臓縮小効果が認められただけでなく.ルキソリチニブは 患者さんの全身症状やQOLの改善において.その差は統計的に有意であり.患者さんの生存率を向上させ.死亡リスクを約50％減少させることができました。 COMFORT II試験のデータでは.ルキソリチニブを投与された一部のMF患者において.JAK2V617F変異アレル負荷が変動的に減少したことが以前に示されています。 COMFORT試験では.脾臓の容積が50ml増加するごとに死亡リスクが9％上昇し.脾臓肥大と予後の相関が初めて報告された。 ルキソリチニブの主な副作用は.貧血と血小板減少症でした。 ヘモグロビン値は12週目に最低値を示し（約10％減少）.24週目にはベースラインより約10g/L減少して安定し.血小板は約40％減少して安定した状態になります。 しかし.重度の貧血や血小板減少による治療中止は稀であり（全試験群1％未満）.貧血や血小板減少はルキソリチニブの減量により改善される可能性がありました。 COMFORT試験では.グレード3/4の非血液学的副作用の発生率は低かったものの.感染症は比較的多く見られました。
その他のJAKキナーゼ阻害剤
a. Fedratinib（SAR302503）。
最近終了したフェドラチニブの第D相臨床試験（JAKARTA-2）では.この薬剤がMFに一定の治療効果を示すことが示されました。 その後.ルキソリチニブに不耐性または無効な患者を対象とした第III相試験（JAKARTA）では.中期的にフェドラチニブの治療効果が認められたが.ウェルニッケ脳症の発症例が多く.試験は中止となった。
b. パクリチニブ(SB1518)
pacritinibはJAK2とFLT3の阻害剤で.初期の臨床試験では.骨髄抑制の程度は低かったものの.輸血を必要とする重度の貧血は起こりませんでした。 低血小板と症候性脾腫を伴うMF（PET-MF.PPV-MF.PMFを含む）に対する経口パクリチニブの第III相臨床試験（PERSIST-1）が進行中である
c. モメロチニブ(CYT387)
momelotinibは.現在.第I/II相臨床試験を終了したJAK1/JAK2阻害剤である。 主な利点は.輸血依存度の低減です。輸血依存度の高い患者さん72名のうち49名が輸血から解放され.12週間維持されました。モメロチニブの輸血依存度低減の信頼性をさらに確認するため.第III相臨床試験が進行中です。
d. その他のJAKキナーゼ阻害剤
その他のJAKキナーゼ阻害剤には.BMS-911543.NS-018.INCB-039110などがあります。 後者は選択的なJAK1阻害剤で.ヒトグループの75％で全身症状を軽減し.14％で脾臓の大きさを縮小させた。
(2) JAKキナーゼ阻害剤の安全性
最近.JAKキナーゼ阻害剤の安全性について.離脱症候群.神経毒性.感染症のリスクという3つの懸念が指摘されています。 初期の報告では.ルキソリチニブ投与中止後に重大かつ予後不良の炎症症候群が認められ.その後の3年間の追跡調査においても持続的な同様の副作用は認められなかったことから.このような反応はルキソリチニブ投与中止による重度の離脱炎症症候群であると考えられ.ルキソリチニブ投与中.以下の場合には脾臓の大きさに注意する必要があることが示唆されています。 ルキソリチニブ投与中に脾臓の成長が続くと.MFに伴う症状がベースラインのレベルに戻ったり.投与中止後も進行したりすることがあります。 したがって.ルキソリチニブ治療の中断を検討する場合は.徐々に減量するか.副腎皮質ホルモン療法と併用する必要があります。
フェドラチニブとXL109の臨床試験は.フェドラチニブがウェルニッケ脳症に類似した症状を誘発した結果.XL109の神経毒性が発現したため.最近中止されました。 ルキソリチニブは同様の副作用をほとんど示さないが.このクラスの化合物に関する批判的なレビューがまだ必要であり.JAK/STAT阻害剤がチアミン代謝に影響を与えるか.他のJAK/STAT依存性の神経経路に影響を与えるかを明らかにすることが必要である。
COMFORT試験では.ルキソリチニブを投与されたMF患者は.感染症を発症する確率がわずかに高くなりました。 JAKキナーゼ阻害剤による治療を受けた患者さんにおける重篤な感染症を強調する他の関連報告には.クリプトコックス性肺炎.両側性トキソプラズマ網状出血.B型肝炎ウイルス再活性化.進行性多巣脳白質脳症の1症例が含まれます。 COMFORT-II試験では.結核菌感染症が1例ありました。最近.結核の発生率が高い地域でルキソリチニブを投与されたMF患者20人のうち2人にリンパ節結核が報告されました。 感染症に対する感受性のメカニズムとしては.ルキソリチニブへの曝露による単核由来の樹状細胞の増殖.活性化および移動の阻害.T細胞の増殖および分化の著しい阻害が考えられる。 したがって.JAKキナーゼ阻害剤の免疫系への作用が一般的なものか特異的なものかを明らかにする必要がある。 関連する研究は現在進行中です。
(3) 非JAKキナーゼ阻害剤
インターフェロン
インターフェロンは.初期のMFにおいて分子異常を改善し.骨髄線維組織±の産生を減少させることが報告されています。
(ii) エベロリムス
mTOR阻害剤であるエベロリムスは.30名の患者を対象とした第I /II相臨床試験において.全身症状およびそう痒症の69％および80％の被験者で完全寛解が確認されています。 全体の有効率は.欧州MFワーキンググループの有効性基準で60％（大寛解8.部分寛解7.小寛解3）.IWGMRTの基準で23％（部分寛解1.臨床改善6）であった。
(iii) パビステロスタット
Pabisterostatは汎用のデアセチラーゼ阻害剤で.この阻害剤による16ヶ月の治療でほぼ完全な寛解を達成した患者さんがいます。
(iv) ポマリドマイド
ポマリドマイドは.免疫調節剤です。 ポマリドマイドは.第II相臨床試験で貧血の改善に非常に有効であることが判明しています。 しかし.第III相臨床試験（RESUME）では.ポマリドマイドは血小板減少症の改善には有効であるものの.アンドロゲン.インターフェロン.エリスロポエチン.プラセボといった現在の「最も有効な治療選択肢」と比べて輸血依存性を有意に改善することはできませんでした。
ヘッジホッグスシグナリング
血液学的悪性腫瘍におけるヘッジホッグシグナル伝達経路の異常が研究されています。 MFのマウスモデルでは.ヘッジホッグシグナルとTGF-β1.mTOR.p53の異常が確認された。 最近.JAK2阻害剤とヘッジホッグ阻害剤の併用がマウスモデルで有効性を高めることが報告されています。PMFに対するエリスモデジブ（LDE225）とルキソリチニブの併用の臨床試験が進行中です。
(vi) リシルオキシダーゼ関連物質
リシルオキシダーゼ（LOX）とリシルオキシダーゼ様（LOXL）は.コラーゲンやエラスチンの架橋を触媒し.PMF患者では異常に発現しています。 LOXL2に対するAB-0023モノクローナル抗体の使用は.ネズミの腫瘍モデルで治療効果が確認されています。ヒト化AB-0023であるsimtuzumab（GS-6624）は.肝臓疾患の患者において安全性と忍容性が高く.現在は肺線維症および肝臓線維症を対象としたフェーズII試験が進行中です。
(七 イメーテルスタット（GRN163L)
imetelstatは.テロメラーゼ阻害剤である。 MFの患者さんでは.テロメラーゼの活性が上昇していることが確認されています。 イメテルスタットで治療したMF患者22人のうち9人に効果があり.4人にMFの反転と巨核球の形態異常の是正がみられた。 しかし.重度の骨髄抑制が発生したため.さらなるデータが期待されます。
(4) PMFの併用療法
JAKキナーゼ阻害剤を従来の薬剤や実験的な薬剤と組み合わせて使用することは.MFの治療やMF患者の予後を改善する上で非常に重要なことです。 しかし.これらの実験的治療の効果を評価するには大きな課題があります。全生存期間や無白血病生存期間を決定するためには.大規模な患者集団と長期間の観察が必要です。 現在.PMFの効果判定には.脾臓量の奏効率（脾臓減少の割合）が標準または主要評価項目となっていますが.新規薬剤や併用療法を選択する際に.これらの間接的指標の変化によって効果を迅速に判定できるよう.対立遺伝子負荷.CD34細胞数.MFグレードなどの遺伝子シグネチャーなどの新しい観察指標の発見が必要とされています。
(i) パノビノスタットとルキソリチニブとの併用療法
パノビノスタットとルキソリチニブの併用療法は.単剤療法よりも低用量でも忍容性が高く.MFに伴う脾臓の縮小や全身症状の改善などの効果が認められています。
ルキソリチニブとペグインターフェロンとの併用療法
ルキソリチニブとペグインターフェロンの併用療法は.MFの迅速な分子的寛解を達成し.忍容性も良好であった。
(iii) JAKキナーゼ阻害剤と同種造血幹細胞移植の併用療法
同種造血幹細胞移植を受ける可能性がありながら.著しく肥大した脾臓と重度の全身症状を有するMF患者では.JAKキナーゼ阻害剤の使用により脾臓を迅速に縮小し.全身状態を改善して移植を確実に行うことができます。 現在.フランスで行われたJAK-ALLO試験の結果を含む2つの試験が進行中で.同種造血幹細胞移植前のルキソリチニブの使用は.腫瘍崩壊症候群（3例）と心原性ショック（3例）という予測不可能で深刻な毒性を有する場合があることが示されています。これらの副作用は.他の前向き臨床試験や臨床現場で慎重に検討すべきことです。
4.課題と展望
近年.PMFの病態に関する研究が深まり.新しい治療法が開発され.また新しいレジメンによって患者さんが恩恵を受け続けていることは.実に心強いことです。 しかし.これらの新しいレジメンの長期的な安全性と有効性を評価する必要があります。 JAKキナーゼ阻害剤と併用療法の開発により.より多くのPMFの患者さんに希望がもたらされるでしょう。