原発性骨髄線維症（PMF）は.造血幹細胞（HSC）の異常によるクローン性骨髄増殖性疾患で.PVやETと並ぶBCR-ABL陰性の骨髄増殖性新生物（MPN）である。 PMFは.骨髄中の線維組織の増殖と髄外造血を特徴とし.進行性の貧血.脾腫.末梢血ナイーブ細胞.涙型赤血球.骨髄乾性吸引を伴い.発熱.倦怠感.寝汗.やせなどの全身症状を呈します。 MPNの中で最も予後が悪く.生存期間中央値は約5年で.最終的には骨髄不全に移行するか.急性白血病に移行します。
表1 DIPSS-plusのリスクグループ
リスクグループ 積分値 生存期間中央値(年)
低リスク 0 15.4
中級リスク-1 1 6.5
中リスク-2 2-3 2.9
高リスク ≧4 1.3
2009年.国際共同研究グループ（IWG-MRT）はPMFの国際予後判定システム（IPSS）を発表したが.これは初期未治療の患者のみを対象としていた。2010年には.疾患のどの時点の患者も対象とする国際動的予後判定システム（DIPSS）が導入された。 最近では.核型.血小板数.輸血状況などの予後情報を組み合わせた国際動的予後判定システム（DIPSS-plus）の拡張版が提案されている（表1）。 予後不良因子としては.年齢65歳以上.全身症状（診断前1年間の体重減少10％以上.原因不明の発熱.1ヶ月以上の激しい寝汗）.HGB＜100g/L.PLT＜100×109 wbc＝””＞25×109/L .末梢血原細胞≧0.010.輸血依存.核型不良［複雑核型.＋8.-7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- or 11q23] [1]のいずれかになります。
PMFの治療法には.造血幹細胞移植.従来の薬剤.外科的脾臓摘出術.放射線療法.臨床試験による薬物療法などがあります。 治療方針は予後サブグループによって選択され.DIPSS-plus予後スコア（図1）に基づいて治療方針を選択することが提案されている[2]。
図1 原発性骨髄線維症患者に対する治療法の選択肢
I. 同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）。
Allo-HSCTはPMFの唯一の治療法であり.予後不良で適切なドナーがいる患者に適応される。allo-HSCTは.前処置が明確なPMFとそうでない患者51名に実施された。 と32％.慢性移植片対宿主病（GVHD）の発症率は.それぞれ30％と35％でした。 透明髄移植と非透明髄移植の有効性は同等であり.前者は若年患者に.後者は高齢患者や合併症により透明髄移植に耐えられない患者に適している。 移植後に再発した患者さんには.ドナーリンパ球の輸注が移植片対骨髄線維症（GVM）薬として作用することが示唆されています。
同種造血幹細胞移植の予後不良因子には.IPSS中間リスク-II/高リスク.輸血依存.核型不良.非血縁ドナーまたは同胞ドナーのHLA非全合致.高齢.著しい脾腫および骨髄硬化症が含まれる[4]。 多施設共同研究の結果.移植の適応となる高リスクまたは中リスクのPMF患者において.移植を行わない場合の1年および3年の全生存率は.70.5%から90.5%.55.0%から77.2%であった[5]。 したがって.移植をするかしないかの決定は.患者の予後サブグループと予想される生存の質を考慮して行う必要がある。
II.従来の薬物療法とその進展
1.貧血の改善：HGBが100g/L未満になったら治療を開始する。 従来の薬物療法には.グルココルチコイド（0.5-1.0mg kg-1 d-1）.アンドロゲン（ダナゾール200mg 1日3回またはスタノゾロール2mg 1日3回）.エリスロポエチン（EPO）（30-50,000U/週.皮下注射）.免疫調節剤などがあり.単独療法でPMF貧血に対する有効率は30～40％と言われています。 原発性患者は.アンドロゲンとコルチコステロイドの併用で少なくとも3ヵ月間治療し.効果があればアンドロゲンを継続し.コルチコステロイドを漸減することができる[6]。 EPOは.血清EPOが100 U/L未満の患者に適応し.輸血依存性の患者では効果が低く.中程度以上の脾腫の患者で使用すると脾腫が悪化することがあります。 上記の薬剤はいずれも欠点があり.患者の年齢や耐性に応じて適切な薬剤が選択されます。
免疫調整剤は.抗血管新生.TNF-αやIL-6の低下.IL-2やIFN-αの上昇.T細胞やNK細胞の増殖や活性を高める作用があります。 サリドマイドは.100～400mg/日の用量でPMF患者の貧血.血小板減少.脾臓肥大を単独で改善し.少量（50～100mg/日）から始めて全体の約60％の有効性を示します。 主な副作用は.神経毒性.便秘.血小板減少.眠気.頭痛.口渇.発疹などで.患者さんによっては耐えられない場合もあります。
Mesaら[7]は.PNF患者21名に対して低用量サリドマイド（50mg/d）とプレドニゾン（開始用量0.5mg・kg-1・d -1）を併用し.3ヶ月後にプレドニゾンを漸減し.そのうち20名は3ヶ月の治療を終え.全体の有効率は62％でした。PLT＜100×109/Lの患者8名中6名（75％）は治療後50％以上血小板上昇を認めました。 Weinkoveら[8]は.サリドマイド（5mg/日）とプレドニゾン（1mg/日）の併用も行った。 Weinkoveら[8]も.MF患者21人（PMF15人.PV/ET後のMF6人）に対して.サリドマイド（5mg/日）とプレドニゾン（0.5mg kg-1 d-1）を併用した治療を行っています。 有効期間の中央値は16週間で.副作用は軽度で.ほとんどが1度から2度であった。 PMF貧血に対するサリドマイドの奏効率は20％～30％ですが.特にdel(5q)染色体異常の患者さんに適応があり.骨髄抑制毒性を注意深く観察する必要があります。
2.脾臓の肥大を抑制するため。
(1) 化学療法：ヒドロキシ尿素（20-30mg/kg.週2-3回または1.5g/日）が好ましく.脾臓縮小の有効率は約40％です。 2009年アメリカ血液学会 Siragusaらは.PMF患者における脾腫の治療に対するヒドロキシ尿素の研究を発表しました。 その結果.全体の奏効率は35％であり.JAK2 V617F遺伝子変異陰性.対立遺伝子負荷50％未満.対立遺伝子負荷50％以上の患者さんでは.それぞれ10％.67％.33％の奏効率を示しました。 したがって.ヒドロキシウレアに対する奏効率は.JAK2 V617F遺伝子変異陰性患者において.陰性患者よりも有意に高いことが確認されました。 ヒドロキシウレアの主な副作用は.白血球減少.貧血または赤血球の形態異常.血小板減少.消化器症状.皮膚または粘膜潰瘍および神経症状などです。 ヒドロキシ尿素が無効な患者さんは.他の化学療法剤を選択することができます。 欧州白血病ネットワークが推奨する薬剤は.クラドリビン（5mg m-2-d -1.2h点滴5d.1ヶ月1コース.4-6コース繰り返す）.マフラン（2.5mg 週3回）.ロイコボリン（2-6mg/d）です[9]。 6-Thoguanine (6-TG) や他のアルキル化剤も PMF 治療で使用されています。 Fontanaら[10]は.ダナゾール（200-800mg/日）と間欠的化学療法剤（ロイコボリン2-4mg/日または6-TG 50-100mg/日またはシタラビン100-200mg/mカプセル）の併用は.骨髄線維症の高齢患者の治療に有効で.忍容性も高いと報告しました。 忍容性が高く.高齢の患者さんの代替治療として使用することができます。
(2) 放射線治療：重度の脾臓痛.著しい脾腫で脾臓摘出術が禁忌の患者.腹膜骨髄性形質転換による腹水貯留.脊髄圧迫.髄外線維性造血器腫瘍の患者は.放射線治療で治療することができる。 脾臓の縮小は効果的だが.効果は長続きしない（3～6ヶ月）。 放射線療法は.非肝脾臓髄外造血の患者に最も適しており.低線量（5-10分割で100-500cGy）で大きな効果が得られるが.治療関連死や持続的な血球減少が起こることがある。
(3) 脾臓摘出術：症候性脾腫.赤血球輸血に依存する難治性貧血.難治性血小板減少症.症候性門脈圧亢進症で保存療法に失敗した患者に対して行う。 手術の禁忌
活動性肝炎。
重篤な肺疾患.心血管系疾患がある場合。
(iii) 血小板数が多い。 脾臓摘出術は.局所圧迫症状の緩和（50%）.貧血の改善（50%）.血小板減少の改善（30%）.門脈圧亢進の緩和（40%）をもたらし.有効期間は約1年.生存期間の中央値は約2年です。 主な合併症は.極端な血小板増加と原始細胞の過剰を伴う白血球増加です[11]。 血小板減少症.血栓症のリスク。 重度の血小板減少症は白血病転化の兆候であり.脾臓切除はそのような患者の全体的な予後に有利な影響を与えない。 脾臓肥大は.造血肝細胞移植が提案された患者の予後不良因子であるため.脾臓が著しく肥大した患者は.移植前に脾臓摘出することが推奨される。
全身症状の改善：現在.全身症状には炎症性サイトカイン（IL-6）の放出が関係していると考えられています。 脾臓の縮小による治療で.一般的に全身症状を緩和することができます。
III.実験的薬物療法とその進展
現在の薬剤は緩和的なものが多く.PMFの治癒はおろか経過を変えることもできないため.さまざまな新薬の臨床試験が積極的に行われているのです。
1.JAK2阻害剤：JAK2 V617F変異は.PMF患者の約半数に発生します。JAK2 V617F変異後.たとえ成長信号の存在なしに.JH2シュードキナーゼドメインのJH1キナーゼドメインの阻害は.ラインチロシンキナーゼ活性の組成とJH1領域が.下流のシグナリング分子のリン酸化を継続するので消えます。 一般的に使用されているJAK2阻害剤は.特異的（クラスI）と非特異的（クラスII）に分けられ.クラスIは主にJAKファミリー分子を標的とし.クラスIIはFLT3やPKCなどの他の分子も同時に標的としています。
INCB018424（ルキソリチニブ）は.非常に有効で経口投与が可能な選択的JAK1/2阻害剤であり.現在.臨床応用に最も近い標的治療薬である。 第Ⅱ相臨床試験[12]では.元の治療が無効.不耐性.再発した患者を含むMF患者（PMFおよびPV/ET後のMF患者）153名を選びました。 この結果.INCB018424のMF患者さんにおける臨床的有効性が確認されました。 最大耐量は25mg1日2回または100mg1日1回で.投与期間は中央値で14.7カ月でした。 開始用量である15mg1日2回投与が最も有効かつ安全であり.33例中17例（52%）で全身症状の急速な改善と50%以上の脾臓サイズの縮小が12ヶ月以上認められました。 INCB018424は.JAK2 V617F変異がない患者さんにも有効であり.末梢血中のIL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインレベルも低下しました。 153例中3例が15カ月以内に急性白血病（AL）に移行しており.INCBO18424がMF患者さんの移行リスクを低減した可能性が考えられます。 INCB018424の忍容性は良好で.血液疾患以外の副作用の発現率は10％未満.ほとんどが1～2度であり.突然の投与中止は「サイトカインのリバウンド」を引き起こし.症状の再発を招く可能性があります。 主な血液学的副作用は.用量に関連した骨髄抑制であり.可逆的血小板減少症が最も一般的である。 最近.本剤投与中止後に全身性炎症反応症候群（SIRS）を発症した2例（1.3%）が報告されています。
JAK2に対して高い選択性を有する経口JAK2阻害剤であるTG101348の有効性と安全性が.59名のMF患者（PMF44名.PV/ET後のMF15名）を対象とした第I/II相多施設共同臨床試験で検討されました[13]。 最大耐容量は680 mg/日，28日間と決定された。6コースを終了した時点で，73％の患者が脾臓を著しく減少させ，白血球数の多い患者の57％，血小板数の多い患者の90％が細胞数を正常化した。12コース終了時には，47％の患者が脾臓を減少させ，56％の患者が白血球と血小板を正常化させた。 また.TG101348は血中の炎症性サイトカインレベルを低下させ.半数以上の患者さんに寝汗.疲労感.皮膚のかゆみ.咳の急速な改善が見られました。 また.TG101348は.JAK2 V617F変異の遺伝子負荷を有意に減少させました。 副作用は.血清アミラーゼの可逆的な上昇と胃腸反応の増大で.吐き気.嘔吐.下痢.貧血および血小板減少（グレード3-4）の発生率は.用量に関係なく.それぞれ3%.3%.10%.35%および24%であった。
CEP-701（レスタウルチニブ）は.変異型および野生型JAK2を阻害する経口AK2およびFLT3阻害剤です。再発・難治性・新規診断の中・高リスク患者を含むJAK2 V617F陽性のMF（PMFおよびPV/ET後MF）患者22名が第II相臨床試験［14］に選択され.投与量は.以下のとおりです。 80mgを1日2回投与する。 このうち6名（27％）が臨床的改善を達成し（IWG-MRT基準）.3名が脾臓の50％以上の縮小.2名が輸血停止.1名が脾臓の50％以上の縮小と血小板と好中球の絶対値の100％以上の増加を達成しました。 CEP-701は.患者のサイトカインレベルを有意に減少させず.JAK2 V617F遺伝子負荷の減少も観察されなかった。
8名（36%）の患者さんにグレード3または4の副作用が発生しました。主な副作用は骨髄抑制（貧血14%.血小板減少23%）と消化器系の反応（下痢72%.吐き気50%.嘔吐27%）でした。 米国骨髄増殖性疾患研究コンソーシアムが主催したCEP-701の多施設共同第I/II相試験では.CEP-701の内用液（80～100mg 1日2回）とカプセル剤（100～160mg 1日2回）など異なる用量・剤形が用いられ.速報値では脾臓減少.白血球減少.輸血依存状態の改善およびJAK2 V617F減少に中程度の効果が見られた。 の負荷は中程度であり.消化器系反応の発現率は高く.カプセルは内用液よりも忍容性が高かった。
PMF患者におけるJAK2阻害剤の有効性は明らかですが.PMFの変異遺伝子にはMPL.CBL.LNKなども含まれるため.JAK2阻害剤の効果には限界があります。JAK2阻害剤はJAK2だけでなくFLT3などの他の分子にも作用し.異なる程度の副作用が生じます。
2.ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤：HDACファミリーは.18の遺伝子から構成されています。 PMF患者のCD34+細胞におけるクラスI～III HDAC mRNAの発現と活性を定量的に解析したところ.HDAC1, 2, 6, 8, 10およびSIRT1, 2, 3, 5, 7の発現が増加し.HDAC4, 5, 11およびSIRT4の発現は低下していることが示された[15]。 これまでに同定されたHDAC阻害剤は.構造上.短鎖脂肪酸.オキソ酸.環状テトラペプチド.安息香酸アンモニウム.求電子ケトン.未分類に分類される。
ITF2357（ジビノスタット）は.クラスIおよびクラスIIの合成HDAC阻害剤です。JAK2 V617F変異を有するPV患者12名.ET患者1名.MF患者16名（PMFおよびPV/ET後のMF）が.第IIA相試験に選択されました[16]。 開始用量は50mg1日2回で.平均投与期間は20週間でした。 その結果.ITF2357はMF患者において.そう痒症を軽減し.脾臓の減少を38％抑制しました。7名のMF患者が24週間の治療コースを完了し.そのうち2名が臨床的改善を.5名が疾患安定化（IWG-MRT基準）に至りました。 またITF357はJAK2 V617F変異の遺伝子負荷を低減させました。 副作用は.下痢（62%）.悪心（10%）.胃不全麻痺（7%）.貧血（21%）.血小板減少（10%）.疲労（17%）など.ほとんどが1～2度であり.忍容性は良好であった。 In vitroアッセイでは.ITF2357はJAK2 V617F陽性細胞に対する阻害効果が高く.JAK2 V617F陰性細胞株の増殖を阻害するのに必要な濃度は.陽性細胞株の阻害に必要な濃度の100-250倍であることが示された[17]。
HDAC阻害剤であるLBH589は.JAK2阻害剤であるTG101209と相乗的にMPN細胞のアポトーシスを誘導します[18]。2009年の米国血液学会年次総会で発表されたLBH589の第IA/II相試験の速報結果では.PV後のPMF患者10人とMF患者3人に対して9人が脾臓サイズと全身症状の軽減を認め.有効性は持続しました。 39ヶ月。
DNAメチル化酵素阻害剤である5-アザシチジンの第II相臨床試験[19]では.MF（PMFおよびPV/ET後のMF）患者34名を対象に.75mg/m2を4週間.7日間皮下投与しました。 寛解の期間は22ヶ月以上であり.7人（21％）がベッドの改善（IWG-MRT基準）を示し.平均4ヶ月間維持された。 副作用は主に骨髄抑制で.3～4度の好中球減少が10例（29％）に認められました。
4. ファルネシラーゼ転移阻害剤：Mesaら [20] は.R11577（チピファルニブ）の第II相臨床試験を主導しました。 本試験では.MF（PMFおよびPV/ET後のMF）患者34名を対象に.1回300 mgを1日2回.3週間投与し.4週間を1クールとして実施しました。 平均投与期間は4.6ヶ月で.有効率は肝脾腫が33％.貧血が38％でした。 しかし.骨髄線維化の程度.血管新生.細胞遺伝学的状態には大きな変化は見られませんでした。 副作用は.骨髄抑制.神経毒性.倦怠感.発疹.低ナトリウム血症などです。
ポマリドマイド：第3世代免疫調節剤ポマリドマイドの第II相多施設二重盲検臨床試験 [21] では.MF患者（PMFおよびPV/ET後のMF）を.ポマリドマイド（2mg/日）とプラセボ.ポマリドマイド（2mg/日）とプレドニゾンを組み合わせた4群の治療法にランダムに振り分けました。 3コース投与後の貧血に対するポマリドマイドの有効性は.28dコースでそれぞれ38％.23％.40％.25％であり.JAK2 V617F変異の有無や核型は有効性に影響を与えなかったという。 ポマリドマイドの主な副作用は好中球減少症と血栓症ですが.サリドマイドに比べて神経毒性は著しく低く.ラリドマイドに比べて骨髄抑制作用は著しく低くなっています。 ポマリドマイドの増量（2mg/日以上）は骨髄抑制効果を高めるが.有効性は改善しない[22]。 Begnaらによる最近の第2相臨床試験 [23] では.少量（0.5mg/日）のポマリドマイドが.JAK2 V617F 陽性患者において.陰性患者よりも有意に有効であることが示された。
組換えインターフェロンα：インターフェロンαは.重度の貧血や脾腫を有するPMF患者における有効性が極めて限られており.その使用は多くの副作用によって制限されている。silverら［24］は.低脅威の中間リスク1（IPSS）のPMF患者17人を選び.組換えインターフェロンα2a 50〜300万Uを週3回またはペジル化インターフェロンα2a 45μまたは90μを投与した。 μを週1回投与した結果.完全寛解2例.部分寛解7例.臨床的改善1例.病勢安定4例.病勢進行3例（IWG-MRT基準）で.全体の奏効率は80％以上.副作用は小さく.いずれも忍容性のあるものであった。
IV.まとめと展望
PMF発生の分子メカニズムは.複数の遺伝子や染色体の変化を含む複雑なものであり.薬剤の組み合わせにより.PMFの過程を逆転させ.骨髄の造血機能を回復させることができる可能性があります。 PMFの発生に関する分子メカニズムは.今後さらに解明される必要があります。 治療効果を高め.治療上の副作用を軽減するために.より特異的な薬剤を特定する必要があります。 また.欧米諸国の患者さんに適した薬剤や用量が.中国の患者さんにも適しているかどうかについては.さらなる実験・臨床試験が必要です。