原発性骨髄線維症（PMF）は.貧血.脾腫.末梢血中の未熟顆粒球.幼若赤血球.涙型赤血球.CD344細胞の増加.骨髄線維症.骨硬化を特徴とする慢性クローン性骨髄系疾患である。 PMFは.生存期間中央値が4-7年と未だ難病であり.予後も患者さんによって大きく異なります。 当院の特徴は.患者さんが若いこと.初診時の貧血の割合が高いこと.貧血の程度がより重いことです。 ヘモグロビンが80g/L未満の患者さんは.生存期間が有意に短くなります。 この病気には.理想的な治療法がないのです。 I. 従来の薬物療法 1.貧血の改善：ヘモグロビンが 100g/L 未満の場合に治療を開始する。 従来の薬物療法には.グルココルチコイド.アンドロゲン.エリスロポエチン.免疫調整剤などがあり.患者さんの年齢や耐性に応じて選択されます。 初期治療中の患者は.少なくとも3ヶ月間.グルココルチコイドとアンドロゲンの組み合わせで治療することができます。 治療が有効であれば.アンドロゲンは継続されますが.コルチコステロイドの投与量は漸減される必要があります。 エリスロポエチンはEPOが100U/L未満の患者に適応され.輸血依存の患者では効果が低く.中等度以上の脾腫のある患者に使用すると脾腫を悪化させる可能性があります。 重度の貧血では赤血球輸血を行うことがある。 輸血依存症の患者では.複数回の輸血を行う場合.除鉄を行う必要があり.輸血回数を減らすことができると文献に報告されている。 免疫調整剤の主な作用は.血管新生の抑制.TNF-αやIL-6の低下.IL-2やTNF-αの上昇.T細胞やNK細胞の増殖・活性の亢進などである。 PMF患者さんの貧血や血小板減少の症状を改善するためによく使われる薬のひとつがサリドマイドで.少量（50〜100mg/日）から始めて徐々に増量していきます。 しかし.サリドマイドの高用量（100-600mg/日）投与は.便秘.眠気.頭痛.神経炎などの副作用を伴い.ほとんどの患者さんが耐えられずに治療から脱落してしまいます。 これらの副作用を回避するために.研究者らはサリドマイドの低用量（50mg/日）とプレドニゾンの併用投与を行い.副作用を軽減しつつ副作用の期間を短くすることができました。 サリドマイドの誘導体であるレナリドマイドは.近年サリドマイドに代わり.5q細胞遺伝学的異常を有するPMFに有効です。 サリドマイドのもう一つの誘導体であるポマリドマイドは第3世代の免疫調節剤ですが.好中球減少や血栓症などの大きな副作用があります。 サリドマイドよりも神経毒性が著しく低く.レナリドマイドよりも骨髄抑制作用が著しく低い。 Begnaらによる最近の第II相臨床試験では.JAK2-V617F陽性患者において.低用量（0.5mg/日）が陰性患者より有意に有効であることが示された。 2.脾腫の軽減 （1）化学療法：欧州白血病ネットワークが推奨する薬剤は.クラドリビン（5mg/m2連日.2h点滴5d.月1コース.4〜6コース繰り返す）.マフラン（2.5mg.週3回）.ロイコボリン（2〜4mg/日）です。 ヒドロキシウレアは当然化学療法の第一選択薬で.投与量は20〜30mg/kgにコントロールされ.脾臓の縮小効率は約40％であることも見逃せません。 しかし.ヒドロキシウレアの使用により.貧血や赤血球の形態異常.白血球減少や血小板減少などの副作用が起こる可能性があります。 (2) 放射線療法：脾臓部の激痛.脾臓の著しい腫大.脾臓摘出術の禁忌.脊髄圧迫症状.髄外線維性造血器腫瘍などの症状がある場合は.放射線療法を選択することがあります。 放射線治療のメリットは.脾臓の縮小効果が大きいことです。 デメリットは.作用時間が約3～6カ月と長続きしないことです。 (3）脾臓摘出術：脾臓は髄外造血器官であるため.脾臓を摘出すると肝臓の急激な肥大や血小板の激増を招く恐れがあり.この方法はある程度限定された母集団となります。 この方法は.(i)巨大脾臓が著しい圧迫の兆候を示し.その後脾臓梗塞が持続し.持続的な痛みを引き起こす場合.に適応される。 (ii) 血小板が劇的に減少した患者.または脾臓機能低下による溶血症状を呈する患者であり.長期の薬物療法が奏功しない場合に使用することができる。 一方.血小板が多く.術後に静脈血栓症を起こしやすい患者さんでは.一般に脾臓摘出術の禁忌とされています。 脾臓肥大は造血幹細胞移植の適応となる患者の予後不良因子であるため.脾臓が著しく肥大している患者は移植前に脾臓摘出を行うべきであるとされてきた。 同種造血幹細胞移植 現在.PMFの唯一の治療法は同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）ですが.リスクが高く.術後合併症（慢性移植片対宿主病.感染症など）や死亡率も高く.allo-HSCTが生存期間を延長するという決定的な証拠はありません。 PMF患者289人を対象とした大規模なレトロスペクティブ解析では.非血縁者間における1年間の同種造血幹細胞移植による死亡率は27％～43％であることが示唆された。 CervantesらとDingleらは.年齢と予後リスクに基づいて治療法を選択する原則を提唱し.いずれも高リスクの患者にはallo-HSCTを実施すべきであると提案しています。allo-HSCTは.中リスク-2群の患者の生存期間が3年未満であるため.依然として第一選択治療法となっています。 低リスク群の患者さんは生存期間が長いので.当面は対症療法で対応することが可能です。 研究によると.治癒の重要な要因は年齢であり.明確な髄質の同種移植の5年生存率は.45歳以上の患者では14％に過ぎないのに対し.45歳未満の患者では62％であることが判明しています。 しかし.PMFの患者さんの多くは50～60歳以上であり.透明髄液による同種造血幹細胞移植では死亡するリスクが高い。 透明髄と非透明髄の同種造血幹細胞移植の有効性が同等であることが判明したため.部分的に透明髄から非透明髄にする様々な強度低減前処理（RIC）レジメンを導入し.透明髄のSCTを受けるには高齢や合併症のあるPMF患者にうまく適用できるようになったのです。 レトロスペクティブ RIC 研究において.平均年齢 54 歳.中リスク/高リスク.異なる RIC レジメンで前処置され.血縁ドナーの同種造血幹細胞移植を受けた 21 例では.1 年目の非再発死亡率（NRM）が 10%. 2.5 年目の全生存率が 85%であった。 最近のRICの前向き研究では.低用量ロイコボリン/フルダラビンで前処置した103例（平均年齢55歳）の1年後の非再発死亡率は16％.慢性移植片対宿主病は32％.3年全生存率は70％.3年全再発率は22％であった。 RICは.移植に関連する罹患率や死亡率を低下させ.同種移植患者の予後を改善することができることが明らかになっています。 近年.国際的な血液・骨髄移植研究センターのデータから.同種移植の実施件数が徐々に増加していることが示されています。これは.前治療レジメンの強度を下げ.高齢のPMF患者や高リスク疾患を併発した患者にも同種移植を受ける機会を与えるようになったことと関係があると考えられています。 さらに.JAK2阻害剤の使用はMF患者の生存の質を向上させ.同種造血幹細胞移植を受けられる患者数を増加させる可能性もあります。 移植のタイミングも同様に転帰に重要である。 臨床の現場では.幹細胞移植は最終手段です。 しかし.細胞遺伝学的（特に17番染色体）異常や疾患進行の臨床症状（例えば.初発細胞数減少.重度の血小板減少）がある場合.あるいは生存期間が1年未満の急性白血病に転じた場合は.幹細胞移植の緊急性を遅らせるわけにはいきません。 線維化期のallo-HSCTの成功率は50-80%ですが.白血病の変容が始まると移植の成功率は25-40%に低下するという研究もあります。 したがって.PMF患者はできるだけ早期にリスク評価を行う必要があり.予後不良スコアや高齢の患者に対して適切なプロトコルで早期に移植することが.線維化の改善.移植関連死亡率の低下.生存期間の延長のために重要である。 現在の薬物療法は基本的に緩和的なものであり.PMFの完治はおろか.進行を変えることもできないため.研究者は臨床試験を利用してさまざまな新薬の使用を試み.その中でもJAK2阻害剤はより成功した代表的な薬剤であると言えます。 一般に使用されているJAK2阻害剤には.特異的（クラスI）および非特異的（クラスII）の2種類があります。 中～高リスクのPMFの患者さんで開始されているものもあります。 漢方治療 本疾患は.原因不明の難治性血液疾患であり.漢方治療が行われることは稀である。 Cai Yinxianらは.12例のPMFに対して.清熱解毒法.血行活性化・瘀血除去法.硬結軟化・分散法を用いて治療を行った結果.改善1例.進展8例.無効2例.治療後の臨床症状消失2例.臨床症状の大幅改善7例.改善不十分3例であり.血行活性化・瘀血除去法はPMFに対して一定の効果があると報告しました。 2014年.Xu Junqingらは.PMF患者の貧血に対して低用量サリドマイドとプレドニゾンの適用が有効な治療選択肢であり.ダナゾールの併用により治療効果の持続時間が有意に延長されることを報告しました。 Chen Shengmeiらは.血球数が多い場合にインターフェロンα-2bとサリドマイドを併用し.血球数が少ない場合にプレドニゾンとサリドマイドを併用すると.同等の治療効果が得られ.原発性骨髄線維症に対する有効な治療法となりうると報告しました。