1.PMFの基本的な考え方
PMFは.骨髄造血幹細胞に由来するクローン病であり.骨髄線維組織の過剰な増殖で発現する。 主な特徴は.貧血.頻回の骨髄乾式吸引.生検による骨髄線維組織過形成が確認されることです。 末梢血に涙滴状の赤血球が認められ.肝脾腫を認める。
2.PMFの病因と病態
病因は不明である。 放射線.特定の造影剤.工業用溶剤（ベンゼン.トルエンなど）は.病気のリスクを高める可能性があります。
すべての年齢層で発生する可能性があります。 女性より男性にやや多く.発症年齢の中央値は65歳です。 発症年齢が65歳以上であれば.予後不良の指標となる。 小児の患者は.通常3歳未満で発生します。
生存期間の中央値は3.5～5.5年.10年生存率は20％未満です。
20％の患者さんが10年以内に急性白血病（AL）に移行すると言われています。
3.PMFの徴候と症状
主な症状
25%の患者は明らかな症状がなく.身体検査で脾臓の腫大や血球の異常が見られるだけである
よくある症状：易疲労性.脱力感.呼吸困難.動悸（貧血による）.早期満腹感.左上腹部の不快感（脾腫による）.体重減少.寝汗.低体温（代謝異常状態による）。
体重減少.寝汗.発熱などの全身症状がある場合は.予後不良の指標となります
脾臓肥大.あるいは巨大脾臓はPMFの最も特徴的な機能である
身体検査
巨大脾臓：硬い.滑らか.圧痛なし
脾臓梗塞：摩擦音を伴う顕著な硬結
その他のサイン
肝腫大：60％の患者さんに見られる
顔面蒼白：60％の患者に見られる
点状出血：20%の患者に見られる
リンパ節腫脹：20％の患者さんに見られます。
門脈圧亢進症の症状：10％の患者に見られる
4.PMFの血液および骨髄の定期的な特徴
定期的な血液検査と末梢血塗抹標本
貧血。 ヘモグロビン10g/dl以下は予後不良の指標となる
血液塗抹標本で涙滴状の赤血球が見られるが.これは本疾患に特有のものであり.補助的な診断価値がある
初期の白血球増加と後期の白血球減少。 白血球数が25×10/Lを超えると.予後不良の指標となる。 特に.白血球増加（30×10/L以上）は.急性白血病に移行する危険性が高くなります。
中・後期顆粒球が見られ.さらに前駆顆粒球や初期幼若顆粒球がわずかに認められる。 末梢血前駆細胞1％以上は予後不良の指標となる。
初期の血小板減少症と後期の血小板減少症が見られる。
定期的な骨髄および骨髄生検
定期的に行われる骨髄吸引では.乾燥した状態が多く.本疾患の特徴である
診断の確定には.骨髄生検が必要です。 生検標本では.活発な骨髄増殖.巨核球症.網状細胞の増加.レティキュリンの不均一な分布が見られます。
染色体異常は50-60％の患者さんに見られることがあります。 核型異常は予後不良を示す。
5.PMFの診断とリスクスコア
PMFの疑いがあると診断された場合.どのような検査が必要ですか？
(1) 詳細な病歴と身体検査
(2) 定期的な血液検査と末梢血塗抹標本
(3) 骨髄ルーチン検査.骨髄生検.骨髄染色体検査
(4) 骨髄の遺伝子検査
BCR/ABL遺伝子検査：CMLの除外のため。
JAK2V617F変異検査：約50～60％の患者さんで陽性.診断の補助として使用。
(5) 二次性MFの排除は特に重要である。
骨髄腫.リンパ腫.CMLなどの他の腫瘍は.腫瘍そのものが原因で骨髄線維症を併発することがあります。 このような場合.骨髄線維症は基礎疾患の治療後に回復することがあります。 同様に.ヒストプラスマ症や結核などの骨髄肉芽腫性疾患も骨髄線維症の原因となることがあります。
6.PMF処理
PMFの特効薬はありません。
治療の主な目的は.骨髄造血の改善.貧血や出血の改善.脾臓肥大による圧迫症状の緩和です。
MPNと診断された後は.主治医と詳細かつ綿密な打ち合わせを行い.病状や基礎疾患.経済状況などを把握し.自分に合った治療計画を選択する必要があります。
(1) JAK2阻害剤
これらは.PMFの治療薬として最新の世代の経口薬です。 INCB018424（Ruxolitinib）.CEP-701.XL019.TG101348.ITF2357などがあり.このうちINCB018424（Ruxolitinib）は中～高リスクのPMF患者の治療薬として2011年11月に米国FDAから承認されています。 現在.中国では数十名の患者さんが臨床試験に登録され.無償で試験が行われています。 来年には中国での発売が予定されています。 国際共同治験の結果.ルキソリチニブは24週時点で41％の患者さんにおいて脾臓の大きさを35％以上縮小し.さらに同薬はPMF患者さんの全生存時間を改善することが示されました。 主な副作用は.血小板減少症.貧血.下痢.浮腫などであった。
(2) インターフェロン
インターフェロンα（IFN-α）は.巨核球系の増殖を抑制し.PDGFやTGF-βなどの巨核球／血小板由来の線維形成性増殖因子の産生・放出を抑制することから.IFN-αがPMFの治療に用いられる可能性が示唆された。 最近.IFN-αは初期の増殖亢進期には有効な細胞増殖抑制剤であるが.重度の貧血や同種細胞減少を伴う重症骨髄線維症患者には極めて限られた効果しかないことが明らかにされた。 通常.1回3.5×106単位/回を週3回.最低12ヵ月間投与する。
(3) ホルモン
アンドロゲンは1/3から1/2の患者で貧血を改善し.グルココルチコイドは1/3の患者で重度の貧血または血小板減少症を改善します。 したがって.貧血や血小板減少症の患者は.最初にアンドロゲン（スタノゾロール.6mg/日またはダナゾール.200mg.6時間または8時間ごとに経口）とグルココルチコイド（プレドニゾン.40mg/日）で少なくとも1年間治療することができます。 3ヶ月
(4) 免疫調節剤
サリドマイドは.抗血管新生作用.免疫調節作用.TNF-α濃度の低下作用を有し.PMF患者の貧血.血小板減少.脾臓腫大を改善する。 サリドマイドの全体的な有効性は.100mg～400mg/dの用量で単独で約60％です。 主な副作用は.眠気.疲労感.便秘.めまい.抑うつ.振戦などです。 プレドニゾンとの併用でより効果的
レナリドマイドはサリドマイドのアナログで.第2世代の免疫調節薬（IMiD）として.サリドマイドよりも化学的に安定で.サリドマイドに共通する副作用を克服しながら.より強い抗腫瘍効果および免疫調節効果を有しています。 レナリドマイドは.単剤またはプレドニゾンと併用することができます。
(5)造血幹細胞移植
同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）は.現在.PMFの治療法として唯一期待できる方法です。 移植の結果に影響を与える主な要因は.移植前のHb<100g/L.骨髄硬化症.移植後の重症急性および慢性GVHDです。移植前の脾臓摘出により移植の遅れを軽減できるため.脾臓が著しく肥大した患者には推奨されています。 予後不良の若年患者は.適切な関連ドナーが利用可能であれば.Allo-HSCTで治療することができます。 自家造血幹細胞移植（Auto-HSCT）は.従来の治療が無効であった45歳以上の患者さんに対するもう一つの治療法です。
(6) 化学療法
経口化学療法剤：メリーランドなどのアルキル化剤.6-TG.ヒドロキシウレアは.一部の患者さんで脾臓や肝臓が小さくなり.寝汗や体重減少などの症状の改善.ヘモグロビンの増加.血小板数および骨髄線維量の減少が見られ.有効率は40％とされています。
静脈内化学療法剤：クラドリビン.デシチジン（DAC）.アザシチジン（5AC）.チピファルニブが有効率20%で試用可能です。
(7)脾臓摘出術
効能・効果：有痛性脾臓腫脹。
大量輸血または難治性溶血性貧血。
重度の血小板減少症。
門脈圧亢進症
手術の禁忌
活動性の肝炎。
重篤な肺疾患および心血管系疾患。
血小板数が多い。
(8)脾臓放射線療法
臨床での適応症は
(i)脾臓領域の激しい痛み（脾臓梗塞）。
(ii) 重大な脾腫で.脾臓摘出術の禁忌がある。
(iii) 腹膜骨髄性形質転換による腹水。
(iv) 局所的な激しい骨格痛。
髄外線維性造血器腫瘍。
制限事項：維持期間の短さ
7.PMFの有効性の評価
骨髄異形成を伴う骨髄線維症の治療効果に関する国際ワーキンググループ（IWG）の合意基準
1.完全寛解(CR)
(1) 触知可能な肝脾腫を含む疾患に関連する徴候・症状が完全に消失していること。
(2) 末梢血球数の寛解は.Hb≧110g/L.PLT≧100×109/L.ANC≧1×109/と定義される。 さらに.3系統の細胞数がすべて正常値の上限を上回ってはならない。
(3) 脾臓摘出がない場合.有核赤血球.始原細胞.ナイーブ顆粒球aを含む末梢血塗抹白血球選別数が正常であること。
(4) 骨髄組織学的寛解は.年齢で校正された有核細胞数グレード.原始顆粒球＜5％.骨髄線維症グレード≦グレード1bで定義されます。
部分寛解（PR） 骨髄組織学的寛解を除く CR の全基準を満たす。 PR の評価には.CR の基準を満たさないものの.良好であるかどうかの変化を検出するために.再度の骨髄生検が必要である。
3.CR/PRでもPD基準（下記参照）でもない臨床的改善（CI）であり.以下のいずれかの条件を満たし.8週間以上持続すること。
(1) Hb値が20g/L以上上昇.または輸血を中止（基礎Hb値が100g/L未満の患者のみ）c.
(2) 触知可能な脾腫が基底値で10cm以上50％以上後退している.または触知可能な脾腫が基底値で5cmd以上触知不能になりつつあること。
(3) PLT数が100％以上上昇し.絶対数≧50×109/L（血小板数基準値＜50×109/Lの患者のみ）であること。
(4) ANCが100％以上増加し.ANC≧0.5×109/(ANC基礎値＜1×109/Lの患者に限る)。
4.病勢進行（PD）が以下のいずれかの条件に該当すること。
(1) 進行性脾腫：脾腫の既往がない人で左肋骨縁下5cmを超える触知可能な脾腫の発生.または基礎値5〜10cmの脾腫で少なくとも100％の増加.または基礎値10cm超の脾腫で少なくとも50％の増加と定義される。
(2)骨髄原始細胞で白血病化が20％以上確認される。
(3)末梢血原始細胞率が20％以上に増加し.8週間以上持続したこと。
5.安定した疾患（SD） 上記のいずれにも該当しない。
6. 再発 CR.PR.CIの喪失。言い換えれば.CRまたはPRを達成した患者が.CIの基準さえ満たさなくなった時点で.再発したと考えるべきである。 ただし.CR から PR.または CR/PR から CI への変更は.正式に記録し.報告する必要がある。